Polarité planaire et polykystose rénale Planar cell polarity and polycystic kidney disease

La polykystose rénale est une maladie génétique très fréquente (1/1 000) qui pose un problème majeur de santé publique. En effet, 50 % des patients atteints de cette pathologie doivent avoir recours à un traitement par dialyse ou transplantation rénale au cours de leur vie. Malgré l’importance de cette pathologie, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les étapes initiales de la polykystose (dilatation tubulaire) restent encore mal connus. Des études récentes ont permis d’élucider certaines de ces étapes précoces. Un modèle murin de polykystose lié à l’inactivation du gène TCF2/HNF1β dans le rein a été particulièrement utile. HNF1β est un facteur de transcription dimérique à homéodomaine atypique, exprimé dans les cellules épithéliales du rein, du foie, du pancréas, et du poumon. Dans le rein, HNF1β est exprimé très tôt au cours du développement, dans le mésonephros, puis dans le bourgeon urétéral et ses dérivés, le système collecteur, ainsi que dans les tubules rénaux dérivant du blastème métanéphrique [1]. Chez l’homme, des mutations dans ce gène sont responsables d’anomalies du développement rénal (dysplasie) mais aussi d’anomalies tubulaires plus tardives (kystes). Chez la souris, l’inactivation germinale d’HNF1β est létale au cours du développement (E6.5-E7.5) à la suite d’un défaut de différenciation des annexes extraembryonnaires [2, 3]. L’inactivation conditionnelle de ce gène, spécifiquement dans le rein, conduit à une polykystose due à une diminution drastique de l’expression des gènes Pkhd1 et Pkd2 [4], dont les mutations sont connues pour être responsable de pathologies polykystiques (pour revue, voir [5]). Le contrôle transcriptionnel par HNF1β de ces gènes pourrait expliquer la formation de kystes chez les patients porteurs de mutations dans HNF1β. Pendant la phase de maturation des néphrons, période pendant laquelle apparaissent les kystes dans les modèles d’inactivation de gènes de polykystose (Pkd1 et Pkd2)[6, 7], les tubules s’allongent de façon considérable en raison d’une intense prolifération cellulaire. De façon remarquable, cette prolifération allonge les tubules sans augmenter leur diamètre. Cette « propriété » (allongement sans dilatation) pourrait être la conséquence d’un contrôle de l’orientation de la division cellulaire selon l’axe du tubule [8] (Figure 1, partie 1). Cette hypothèse a été testée en utilisant des souris transgéniques porteuses d’une cassette β-galactosidase (souris ROSA26R) [9] dont l’expression est activable par l’action d’une Cre recombinase inductible par le tamoxifène [10]. Chez ces animaux, des doses suboptimales de cette drogue induisent, dans un nombre limité de cellules tubulaires, l’expression de la β-galactosidase qui persiste et se transmet de façon stable dans toutes les cellules filles. La forme des territoires occupés par les cellules exprimant la β-galactosidase (analyse clonale rétrospective) a montré que les cellules filles, issues des divisions successives d’une cellule tubulaire, restent en contact les unes avec les autres et sont alignées le long du tubule (Figure 1, partie 2 A-D). Dans une autre série d’expériences, la mesure de l’angle mitotique (angle entre l’axe du tube et l’axe du fuseau mitotique) a montré que l’alignement des cellules filles est dû à une stricte orientation des mitoses selon l’axe du tubule. Cette orientation de la division cellulaire devrait permettre aux tubules de s’allonger en conservant un diamètre constant. La polykystose rénale, en particulier dans sa forme autosomique récessive, est caractérisée par une augmentation progressive du diamètre tubulaire aboutissant à la formation de kystes (pour revue, voir [11]). Dans le modèle murin de polykystose par inactivation de HNF1β dans le rein [4], la dilatation tubulaire est associée à une augmentation du nombre de cellules par section tubulaire. Remarquablement, chez ces souris, l’angle mitotique, pendant la phase d’allongement tubulaire, est distribué de façon aléatoire (Figure 2A). Afin de vérifier …