Hypocrétines : entre l’envie et le besoin …ou l’émergence d’une nouvelle voie d’origine hypothalamique impliquée dans la motivation et l’addiction Hypocretins : between desire and needs… Toward the understanding of a new hypothalamic brain pathway involved in motivation and addiction

L’hypothalamus est l’interprète des besoins de l’organisme (garant de l’homéostasie du milieu interne) et l’architecte des adaptations périphériques. Siège du dialogue neuroendocrinien, il contribue à la régulation de la faim, de la soif, de la température corporelle, en plus de son rôle de modulation de l’alternance veille/sommeil. Plus spécifiquement, c’est l’hypothalamus latéral (LH) qui joue un rôle crucial dans la régulation homéostasique des besoins vitaux de l’organisme. Le LH est en effet considéré comme un maillon essentiel dans la régulation des comportements motivés ; sa lésion entraîne une nette diminution de la recherche et de la consommation d’eau et de nourriture chez le rat. En outre, Olds et Milner [1] ont mis en évidence que des rats étaient capables de fournir un effort considérable pour auto-stimuler électriquement leur LH. La démonstration, également reproduite chez l’homme [2], fait concevoir le LH comme une des pièces maîtresses de la fonction de récompense cérébrale (FRC), fonction qui conditionne les aspects motivationnels de toute stratégie comportementale et pousse à la réalisation d’un objectif donné. Toutefois, les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la fonction de récompense hypothalamique demeurent largement méconnus. Historiquement, un neuromédiateur a été associé à la FRC et à la motivation : la dopamine (DA) [3]. De nombreux auteurs ont confirmé l’étroite corrélation entre libération de dopamine et comportements motivés (recherche d’eau, de nourriture, de partenaire sexuel). On considère aujourd’hui que la dopamine confère une valeur particulière à un stimulus reconnu comme pertinent par rapport à l’ensemble des sollicitations sensorielles, émotionnelles ou affectives, ce que l’on résume par la notion de gain signal/bruit [3]. Comme les drogues et les besoins naturels mettent en jeu la même circuiterie cérébrale, une implication du système DA a été clairement établie dans le phénomène addictif [3] sans pour autant apporter de réponses thérapeutiques novatrices au cours des 30 dernières années. L’addiction (pour une drogue) est un trouble compulsif chronique qui se caractérise par une envie irrépressible de rechercher et de consommer une substance en quantité importante, malgré les conséquences délétères sur la santé et l’intégration sociale. Le taux de récidive très élevé après une période d’abstinence/désintoxication marque le douloureux constat des limites de nos connaissances et de nos moyens thérapeutiques. Ainsi, l’identification de structures cérébrales responsables de la vulnérabilité au risque de rechute est cruciale pour le développement de nouveaux traitements susceptibles d’enrayer le cycle infernal de l’addiction. L’hypocrétine-1 et -2 (Hcrt-1 et Hcrt-2) [4] (ou orexine-A et -B [5]) sont deux neuropeptides synthétisés par quelques milliers de neurones localisés dans le LH. Les neurones à Hcrt projettent toutefois dans l’ensemble du cerveau, notamment en direction des structures cérébrales impliquées dans la modulation de la motivation, de la récompense, du stress et de l’éveil (Figure 1). Les premières observations concernant ce système lui ont attribué un rôle dans la régulation de l’appétit, sans que cette hypothèse fasse l’unanimité, alors que chacun reconnaît aujourd’hui le lien étroit entre dégénérescence du système Hcrt et narcolepsie [6]. Ainsi, l’hypothèse actuelle confère au système Hcrt un rôle pivot entre intégration des besoins caloriques et orchestration du niveau de vigilance [7]. Conscients du profil incomparable du système Hcrt, tant par son anatomie que par sa participation dans la régulation de la fonction corticotrope et de l’ensemble des systèmes de neuromédiateurs (dopamine, noradrénaline, sérotonine, acétylcholine) [7], nous avons les premiers suggéré un rôle de l’Hcrt dans la modulation de la FRC [8]. Trois équipes ont récemment proposé une implication du système Hcrt dans l’addiction via la sollicitation du système DA. Brièvement, il a été montré une étroite corrélation entre activation des neurones Hcrt du LH dans le cerveau de rats …