Un polymorphisme fréquent dans le promoteur d’un chimio-attractant des monocytes modifie la susceptibilité à la tuberculose pulmonaire A promotor polymorphism in monocyte chemoattractant is associated with increased susceptibility to pulmonary tuberculosis

La tuberculose pulmonaire (TP), due à l’infection par Mycobacterium tuberculosis (MT), est, avec le Sida et le paludisme, une des trois pathologies infectieuses majeures qui sévissent à l’état pandémique. En effet, plus de 8 millions de cas nouveaux et aux alentours de deux millions de décès sont recensés annuellement [1, 2]. Les études épidémiologiques ont montré, cependant, que tous les individus ne sont pas infectés, 20 % environ gardant une réaction négative à la tuberculine, d’où l’hypothèse d’une résistance naturelle. Cette réponse immunitaire naturelle à l’infection par MT fait intervenir de multiples mécanismes pouvant aboutir à l’induction d’une réponse spécifique. On sait, par ailleurs, que parmi les individus exposés, même en régions de forte endémie, seuls 10 % feront une tuberculose active, ce qui permettrait de distinguer la susceptibilité à l’infection de sa progression vers une maladie. Parmi ceux qui évoluent vers un état pathologique, il s’agira dans la moitié des cas, de tuberculose primaire progressive alors que, pour les autres, ce sera plutôt une réactivation ou une tuberculose post-primaire qui survient à un âge plus avancé. De nombreuses observations ont suggéré une prédisposition familiale à la maladie, et, sans doute, l’existence d’une composante génétique [3, 4]. Le contrôle de l’infection chez les individus résistants requiert la mise en place d’une réponse immunitaire cellulaire spécifique de type Th1. Ce type de réponse nécessite la présence au site infectieux de cellules spécialisées (macrophages alvéolaires, lymphocytes T CD4⁺, CD8⁺ et γδ), de cytokines pro-inflammatoires (IL-12, IL-18 et TNF-α) ainsi que de chimiokines (RANTES, MIP-1α, IL-8 et MCP-1), dont l’action sur la migration des différentes sous-populations cellulaires au niveau du site est déterminante pour la formation du granulome [5]. Il est admis, en ce qui concerne cette dernière catégorie, que MCP-1 (monocyte chemoattractant protéine-1), un puissant « chimio-attractant » des monocytes et des lymphocytes T, occupe une place prépondérante dans la défense anti-mycobactérienne [6]. Une recherche pluricentrique récente a été menée d’abord sur une population mexicaine, puis confirmée sur une série coréenne [7]. Dans l’exploration des sujets mexicains, les auteurs ont étudié 445 patients récemment infectés qu’ils ont comparés à 518 témoins sains, dont 334 étaient positifs à l’intradermoréaction à la tuberculine (IDR⁺) et 176 négatifs (IDR^-). Des signes radiologiques de tuberculose pulmonaire étaient retrouvés chez les 445 malades. Cette étude a montré qu’un polymorphisme fréquent du promoteur du gène MCP-1, en l’occurrence la mutation -2518 A->G, était un facteur de risque hautement associé au passage de la forme latente à la forme active de la TP (p = 0,00001). La population mexicaine qui a fait l’objet de cette étude est une population panmictique, composée pour l’essentiel de Mestizos, du district fédéral de Mexico, qui sont sur le plan ethnique issus d’un mélange entre Hispaniques, Amérindiens et Noirs africains. En étudiant la distribution de plusieurs SNP (single nucleotide polymorphism) localisés sur le chromosome 17 (17q11.2), région déjà identifiée comme associé à la susceptibilité à la TP [8], les auteurs ont montré que les patients porteurs de l’allèle -2518 G en simple dose avaient 2,3 fois plus de risque de développer une tuberculose active, alors que pour les homozygotes GG le risque était 5,4 fois plus important. Ces données montraient donc un effet dose du polymorphisme A-2518G sur la susceptibilité à la TP. La validité des résultats obtenus sur cette population mexicaine était confortée par le fait que d’autres SNP, non liés à la maladie, étaient observés en équilibre de Hardy-Weinberg. Dans une seconde étape, ces résultats ont été confirmés dans une population coréenne (malades/témoins : 129/162), ethniquement différente et plus …