LMP-420, un nouvelle approche thérapeutique pour le paludisme cérébral ? LMP-420, a new therapeutic approach for cerebral malaria ?

Le paludisme représente la première endémie parasitaire au monde. Elle cause près de 2,5 millions de décès par an, dont une grande majorité d’enfants en bas âge et de femmes enceintes. Le paludisme cérébral (PC) (ou neuropaludisme) est une forme grave de l’infection à Plasmodium falciparum, caractérisé par une accumulation plus importante d’hématies parasitées par P. falciparum, de leucocytes mononucléés et de plaquettes au niveau des microvaisseaux cérébraux, ainsi que par une activation endothéliale systémique et un nombre accru de microparticules (MP) endothéliales circulantes (pour revue, voir [1]). De nombreuses études ont démontré le rôle clé de certaines cytokines pro-inflammatoires dans le développement du PC, comme le tumor necrosis factor (TNF) et plus récemment la lymphotoxine α (LT). Ces deux cytokines appartiennent à la même famille, et leur interaction avec le même récepteur, le TNFR2, conduit à l’activation de l’endothélium [2], caractérisée par une augmentation d’expression de molécules d’adhérence, mais aussi une libération de quantités accrues de MP. Nous avons testé les propriétés anti-inflammatoires d’une nouvelle molécule nommée LMP-420 dans un modèle in vitro de lésion cérébrale développé dans notre laboratoire. La stimulation de cellules endothéliales cérébrales humaines par TNF ou LT conduit à une augmentation de l’expression des molécules ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) et VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), deux molécules dont l’expression est plus élevée à la surface de l’endothélium cérébral chez les patients décédés de PC comparativement aux témoins [3, 4]. Cependant, lorsque les cellules endothéliales sont stimulées en présence de LMP-420, une inhibition significative de cette augmentation d’expression est observée. ICAM-1 et VCAM-1 étant des récepteurs utilisés par les hématies parasitées par P. falciparum lors de la cytoadhérence, nous avons étudié l’impact de cette inhibition sur l’adhérence des hématies parasitées à la surface de l’endothélium activé. En présence de TNF comme de LT, le nombre de parasites spécifiques à ICAM-1 qui cytoadhèrent à l’endothélium se trouve significativement augmenté, du fait de l’augmentation du nombre de récepteurs disponibles à la surface de la cellule endothéliale. En revanche, si le LMP-420 est ajouté en même temps que le TNF ou la LT, l’adhérence parasitaire due à ICAM-1 se trouve abrogée. Une étude réalisée au Kenya par Newbold et al. a montré que l’adhérence des hématies parasitées à ICAM-1 était supérieure chez les enfants atteints de PC [5]. Une baisse de cette cytoadhérence par LMP-420 pourrait donc influencer favorablement l’évolution de la maladie chez les jeunes patients. Enfin, nous avons testé les effets de LMP-420 sur l’augmentation de la vésiculation endothéliale, qui se traduit par la production de MP. En effet, nous avons montré au cours d’une étude précédente que l’activation endothéliale par TNF et LT conduit à une libération significativement plus importante de MP par ces cellules in vitro, que celle observée au repos dans les conditions physiologiques. Il a été également démontré que cette vésiculation endothéliale accrue est nettement plus importante chez les patients décédés de PC que chez les témoins [6]. Dans notre modèle, lorsque les cellules endothéliales cérébrales humaines sont stimulées par TNF ou LT en présence de LMP-420, on observe dans les deux cas une inhibition hautement significative de la production de MP endothéliales, celles-ci retrouvant leur niveau de production observé dans les conditions physiologiques [7]. Nos résultats montrent que LMP-420, nouveau composé purinique de bas poids moléculaire possède une activité anti-inflammatoire capable d’inhiber l’activation endothéliale et l’augmentation d’expression d’ICAM-1, l’adhérence parasitaire spécifique à ce récepteur, et enfin la production de MP endothéliales, trois caractéristiques associées à la forme mortelle de PC pédiatrique [7]. Outre ses propriétés anti-inflammatoires, LMP-420 est capable d’inhiber jusqu’à 98 % de …