FR:

La peau est complexe, morphologiquement et biochimiquement. Le défi de ces dernières années a été de localiser précisément ses molécules de structure. Dans cet article, l’histologie normale de la peau et des follicules pilo-sébacés est brièvement décrite avec une iconographie en microscopies optique et électronique, afin de mieux comprendre où sont situées les molécules jouant un rôle clé dans la cohésion et la différenciation de l’épiderme, la mélanogenèse, la présentation des antigènes aux lymphocytes T, l’adhérence dermo-épidermique, la résistance et l’élasticité du derme et de l’hypoderme et, enfin, le renouvellement des follicules pileux. Les données présentées ont été établies par la confrontation d’études en peau normale, sur des souris invalidées et chez des patients souffrant de pathologies auto-immunes ou de génodermatoses. L’histologie moléculaire de la peau éclaire sous un autre jour la physiologie de la peau ; elle doit être connue pour valider les essais de thérapie génique ou cellulaire.

EN:

The skin consists of an outer epidermis, the dermis, and the hypodermis. It includes nerves, blood vessels, glands and hair follicles. Epidermis is a continually renewing, stratified squamous epithelium. It is populated by keratinocytes (80 %) and dendritic cells (20 %) : melanocytes, Langerhans and Merkel cells. In standard histology, keratinocytes are arranged in layers that represent different stages of their differentiation while melanocytes and Langerhans cells appear as clear cells respectively between the basal and the supra-basal cells of epidermis. The Merkel cells cannot be clearly identified. Dendritic processes of the dendritic cells can only be recognized by immunocytochemistry. At the dermal-epidermal junction, a PAS reactive basement membrane follows the contour of the basal cells. Dermis consists of collagenous and elastic fibers embedded into an amorphous ground substance. Fibroblasts, macrophages, mast cells and lymphocytes are its resident cells. Hypodermis is composed of adipocyte lobules defined by fibrous connective tissue septa. Hair follicle consists of 3 parts : the lower portion, from the base of the follicle including hair bulb to the insertion of the arrector pili muscle or buldge ; the isthmus, from the insertion of the arrector pili to the entrance of the sebaceous duct, and the infundibulum, from the entrance of the sebaceous duct to the follicular orifice. The lower portion is composed of the dermal hair papilla, the hair matrix, the hair, and the inner and the outer root sheaths. The hair matrix cells within hair bulb give rise to the hair and to the inner root sheath. With the electron microscope, one can obtain a more detailed view of the characteristic skin structures. Much of them can now be explained in terms of function and in many instances, in correlation with its biochemical composition. An attempt has been made in this paper to precisely give the location of molecules that are relevant in basic skin functions and understanding of auto-immune and genetic diseases.

FR:

La chevelure est un des traits caractéristiques de l’espèce humaine. Bien qu’elle subisse une perte quotidienne d’une centaine de cheveux, elle est néanmoins permanente. En fait, les 100 000 à 150 000 follicules pileux d’une chevelure normale sont les seules annexes chez l’homme à se renouveler de façon cyclique, asynchrone et stochastique, à partir d’un double réservoir de cellules souches. Plus précisément, les interactions épithélio-mésenchymateuses, à l’origine de la morphogenèse du follicule, sont réactivées au cours du cycle pilaire, pour le régénérer à travers une néo-morphogenèse qui rend cette structure unique chez l’homme. Ce renouvellement touche aussi le compartiment pigmentaire à l’origine de la couleur des cheveux, qui se régénère à partir d’un réservoir de mélanocytes progéniteurs. Enfin, la forme même du cheveu est programmée par le bulbe. Le follicule apparaît donc comme une annexe cutanée autonome avec son propre contrôle hormonal, son propre cycle, une structure incroyablement complexe et stable, résumant à lui seul les grandes lois de l’homéostasie tissulaire. C’est cette vie que nous révélons dans cet article.

EN:

The human hair follicle is a unique appendage which results from epithelio-mesenchymal interactions initiated around the 3^rd month of development. This appendage has a very complex structure, with a dermal compartment and an epithelial compartment. The dermal compartment comprises the connective tissue sheath and the dermal papilla, both of which are irrigated by microvessels. The epithelial compartment is made of highly replicating matrix cells giving rise to three concentrical domains, namely the outer root sheath, the inner root sheath and the hair shaft. The pigmentation unit, responsible for hair color, is made of fully active melanocytes located on top of the dermal papilla. Altogether a hair follicle contains more than 20 different cell types, engaged in different differentiation pathways and/or interacting with each other. This complex appendage has a unique behavior in mammals since, after a hair production phase, it involutes in place before entering a resting phase after which it renews itself under a cyclical but stochastic way, out of a double reservoir of pluripotent stem cells able to also regenerate epidermis. For yet unknown reasons, this well ordered process can be disturbed, provoking alopecia. The pigmentation unit also renews itself under a cyclical way, out of a melanocyte progenitor reservoir which progressively declines with time, provoking the hair whitening process. Finally, the shape of the hair shaft is programmed from the bulb. What makes this appendage unique and fascinating is its high degree of autonomy, its incredibly complex though stable structure, the number of different cell types interacting under an equilibrated way and its potential of regeneration. It represents a true paradigm of tissue homeostasis, exemplifying in a small living cylinder all the fundamental laws of cell-cell and tissue interactions. This life is revealed in this short synthesis.

FR:

Les cellules de Langerhans (CL) de l’épiderme et des épithéliums pluristratifiés appartiennent au système immunitaire. Ces cellules ont un éventail de fonctions très différentes, avec des implications qui vont bien au-delà de la peau, en raison de leurs propriétés de migration qui leur permettent d’informer les lymphocytes T dans les ganglions drainants. Les CL furent longtemps considérées comme les acteurs principaux de la réponse immune dans les maladies infectieuses, tel le sida, l’allergie, les réactions inflammatoires chroniques, les rejets de tumeur ou la transplantation. Découvertes il y a près de 140 ans, elles restent cependant énigmatiques par de nombreux aspects, et leur rôle précis dans le déclenchement de la réaction immunitaire cutanée ou dans l’établissement d’une tolérance aux composants du soi reste controversé.

EN:

Epidermal Langerhans cells, a constituent of the skin immune system, have a spectrum of different functions with implications that extend far beyond the skin. They have the potential to internalize particulate agents and macromolecules, and display migratory properties that endow them with the unique capacity to journey between skin and draining lymph nodes where they encounter antigen-specific T lymphocytes. In addition, LC are considered to play a pivotal role in infectious disease such as Aids, allergy, chronic inflammatory reactions, tumor rejections or transplantation. Herein, we will review the features of Langerhans cells, emphasizing characteristics representative of their life-cycle stages that occur within the skin.

FR:

Les récepteurs Toll-like (TLR) sont des récepteurs membranaires de découverte récente, impliqués dans l’immunité immédiate. Découverts chez la drosophile, ils se sont révélés être des structures phylogénétiquement très conservées. Ubiquitaires dans l’organisme, ils sont particulièrement présents dans les cellules de l’immunité et les tissus barrières. Les TLR, au nombre de 11 chez l’homme, reconnaissent un petit nombre de structures moléculaires propres aux micro-organismes, communes à de nombreux pathogènes. Les TLR peuvent également être activés par des ligands endogènes physiologiques. L’activation d’un TLR est à l’origine d’une cascade signalétique aboutissant à la translocation nucléaire de NF-κB et à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. La peau, qui constitue une barrière contre les aggressions, exprime de nombreux TLR à la surface des kératinocytes.

EN:

Toll receptors were first identified as an essential molecule for embryonic patterning in Drosophila and were subsequently shown to be a key in antibacterial and antifungal immunity in adult flies. Toll receptors have been conserved throughout evolution. In mammals, TLRs have been implicated in both inflammatory responses and innate host defense to pathogens. The 11 different TLRs recognize conserved molecular patterns of microbial pathogens termed pathogen-specific molecular patterns (PAMPs), that permit to confer responsiveness to a wide variety of pathogens. Endogenous ligands are also able to activate TLRs. All adult tissue is capable to express at least one of member of TLR family, but a largest repertoire of TLRs is found in tissues exposed to the external environment. The TLR activation induce the NF-κB translocation to the nucleus and cytokine secretion. Since the primary function of skin is to provide an effective barrier against outside agression, it is likely that keratinocytes may play a role in a rapid and efficient host defence system, and the fact that keratinocytes are capable of expressing a wide variety of TLRs is subsequently not surprising.

FR:

Une des stratégies majeures mises en jeu par la peau pour se protéger des infections est de maintenir une barrière physique cutanée intacte. La désquamation, de même que la sécrétion de mucus, sont à l’origine d’un renouvellement permanent de la surface cutanée, qui s’accompagne d’une élimination des micro-organismes adhérant à cette surface. La découverte récente de peptides antibiotiques épithéliaux suggère qu’il existe, à côté de cette barrière physique, une barrière cutanée « chimique » constituée par des peptides antibiotiques capables de contrôler la croissance bactérienne au niveau des couches cutanées et, éventuellement, de lutter contre les infections.

EN:

Human skin is always in contact with the environment and is covered with a characteristic microflora, but it is usually not infected. Although desquamation and secretion of mucus lead to a permanent renewal of these body surfaces and simultaneous elimination of microorganisms adhering to these layers, another reason for this natural resistance might be the existence of a “chemical barrier” consisting in constitutively and inducibly produced antimicrobial peptides and proteins (AMPs), which include some ß-defensins, RNase 7, the S100-protein psoriasin and the cathelicidin LL-37. Most of these AMPs can be induced in vitro in epithelial cells by proinflammatory cytokines or bacteria. In vivo, AMPs are mainly expressed in uppermost and differentiated parts of inflammatory lesions and wounds, but some are also focally expressed in skin in the absence of inflammation, suggesting that apart from inflammatory mediators, also non-inflammatory stimuli of endogenous and/or exogenous origin can stimulate AMP-synthesis. Increased levels of AMPs in psoriatic lesions may explain why psoriasis patients rarely suffer from skin infections. Further, an increased infection rate in atopic dermatitis patients could be the consequence of decreased levels of AMPs in atopic lesions. These observations may indicate an important role of the “chemical skin barrier” in prevention of skin infection and suggest that artificial stimulation of this system, without inflammation, would be beneficial as « immune stimulus ».

FR:

L’eczéma allergique de contact est une dermatose inflammatoire fréquente, due à l’activation de lymphocytes T (LT) CD8⁺ cytotoxiques spécifiques d’haptènes en contact avec la peau. Les LT CD4⁺ sont, quant à eux, doués d’une fonction régulatrice et tolérogène, puisqu’ils limitent l’inflammation cutanée chez les patients (régulation) et préviennent le développement des LT effecteurs chez les individus sains (tolérance) : l’eczéma correspond donc à une rupture de la tolérance immunitaire aux haptènes présents dans l’environnement quotidien. Plusieurs sous-populations de LT CD4⁺ régulateurs (LT reg), parmi lesquelles celle des LT CD4⁺CD25⁺ naturels, sont impliquées dans la tolérance et la régulation de l’eczéma, via la production des cytokines immunosuppressives IL-10 (interleukine-10) et TGFβ (transforming growth factor β). Les travaux en cours ont pour objectif de ré-induire une tolérance immunitaire dans l’eczéma, soit en améliorant les méthodes existantes d’induction de tolérance aux haptènes (tolérance orale, tolérance à faibles doses, immunothérapie spécifique, tolérance induite par les rayons ultraviolets), soit en développant de nouvelles molécules capables d’activer les LT reg. Plus généralement, les données issues de ces travaux devraient pouvoir être appliquées au traitement des maladies auto-immunes ou allergiques, caractérisées par un déficit fonctionnel ou quantitatif en Ltreg à l’origine d’une rupture de la tolérance aux auto-antigènes ou aux allergènes de l’environnement.

EN:

Allergic contact dermatitis (ACD) is a skin inflammatory disease mediated by activation of CD8⁺ cytotoxic T cells specific for haptens in contact with the skin. CD4⁺ T cells behave as both regulatory and tolerogenic cells since they down-regulate the skin inflammation in patients with ACD (regulation) and prevent the developement of eczema (tolerance) in normal individuals. Thus, ACD corresponds to a breakdown of immune tolerance to haptens in contact with the skin. Several regulatory CD4⁺ T cell subsets (Treg), especially CD4⁺CD25⁺ natural Treg cells, are involved in immunological tolerance and regulation to haptens through the production of the immunosuppressive cytokines IL-10 and TGF-β. Ongoing strategies to re-induce immune tolerance to haptens in patients with eczema include improvement of existing methods of tolerance induction (oral tolerance, low dose tolerance, allergen-specific immunotherapy, UV-induced tolerance) as well as development of new drugs able to activate IL-10 producing Treg cells in vivo. Ongoing and future progress in this area will open up new avenues for treatment of eczema and more generally autoimmune and allergic diseases resulting from a breakdown of tolerance to autoantigens and allergens, respectively.

FR:

Conséquence d’un renouvellement accéléré de l’épiderme entretenu par une inflammation chronique, le psoriasis associe, sur un terrain génétique particulier, une hyperréactivité variable de plusieurs gènes. La maladie se présente comme une réaction exagérée de la peau aux agressions de la vie quotidienne, qu’elles soient exogènes ou endogènes, ces agressions entraînant une libération excessive de cytokines pro-inflammatoires aboutissant au déclenchement d’un processus inflammatoire qui rend la maladie chronique. En fonction des modes successives, l’attention des chercheurs s’est portée sur les anomalies de la peau ou sur les anomalies des cellules inflammatoires caractéristiques de l’inflammation psoriasique. En fait, il semble maintenant nécessaire d’étudier les anomalies génétiques et les anomalies des voies de signalisation qui aboutissent à une sécrétion excessive de cytokines pro-inflammatoires, mais aussi de mieux comprendre les interactions entre cellules cutanées et cellules inflammatoires. Les progrès thérapeutiques récents, dans le traitement du psoriasis, reposent avant tout sur la mise en place de techniques permettant un meilleur ajustement des outils thérapeutiques aux besoins des patients. De fait, si le psoriasis met rarement la vie en danger, il atteint souvent gravement la qualité de la vie : l’objectif est donc d’élaborer une stratégie thérapeutique qui améliore cette qualité de vie, que seul le patient peut évaluer. Cette stratégie, permettant d’ajuster les possibilités thérapeutiques à chaque patient, repose sur quatre phases successives : le questionnement, qui permet d’évaluer la gravité de la maladie, les explications, qui permettent au malade de comprendre comment il peut agir sur sa maladie, la négociation, qui devient l’acte médical principal, et doit aboutir à une décision thérapeutique partagée. Il s’agit là d’une révolution, au sens propre, dans la relation entre le médecin et le malade : l’éducation du patient se situe au coeur de la démarche thérapeutique. C’est dans ce contexte que sont apparus de nouveaux médicaments, très intéressants sur le plan scientifique et apportant l’espoir d’une efficacité raisonnable, associée à une bonne tolérance. Ces médicaments sont toutefois très coûteux, ouvrant en cela le débat des possibilités et des limites de la solidarité.

EN:

Psoriasis is a model disease in dermatology. It is a common disease that affects at least 2 to 3 % of the population. It is an illness characterized by an excessive reaction of the skin, in term of proinflammatory cytokines release, to no specific attacks: these attacks can be immunological, mechanical, metabolic, drug-induced or psychological. This excessive reaction is characterized by epidermal proliferation combined with incomplete terminal differentiation, as well as an inflammatory response responsible for the chronic nature of the lesions. The way to understand psoriasis is therefore to reach a better appreciation of the messages that enable the skin cells to initiate an inflammatory response, and by better understanding the way in which the inflammatory cells responsible for innate and acquired immune responses are capable of bringing about proliferation and abnormal epidermal differentiation. Taking an interest in psoriasis is therefore taking an interest in all facets of skin physiology and in all the ways the skin reacts to attacks from the environment. Every year for more than thirty years, more than 300 publications have endeavoured to explore one aspect or another of psoriasis from a clinical, epidemiological, physiopathological or therapeutic point of view. There is no new technique for observing the skin that has not been immediately applied to the study of psoriasis - which is privileged to enjoy the reflected progress made in dermatology. Nor has psoriasis remained untouched by whims of fashion, all manner of scenarios having been suggested to explain it, right from a scarring disease to an autoimmune illness through a genetic or psychosomatic disorder. Psoriasis is at the origin of a medical revolution mounted to supplement and enhance the effectiveness of evidence-based medicine ; it is the “patient-centred medicine”. Psoriasis only exceptionally jeopardizes life. Conversely, it is a disease that does affect quality of life. The patient alone must be the judge of his or her quality of life, and it is therefore up to the patient, not the doctor, to gauge the severity of psoriasis and hence decide on reasonable therapeutic indications. Psoriasis, then, cannot be treated without placing the patient, not the illness, at the centre of therapeutic negotiations. The 20th century has seen the disease targeted by boundless efforts ; the 21st century will see the development of medical techniques that allow the patient, in all its complexity, to be positioned at the centre of therapeutic efforts. This revolution began in dermatology, centring around psoriasis, and is spreading progressively to all chronic disorders and all disciplines. New quite interesting therapeutic weapons are available from a few months making possible to better adjust the therapeutic strategies of psoriasis to the patients needs but they are expensive opening again the debates on the limit of the social solidarity.

FR:

Classiquement, les fibroses cutanées sont considérées comme l’étape ultime d’un processus inflammatoire chronique et persistant, qui pérennise l’hyperplasie et la différenciation fibroblastique ainsi que l’accumulation de matrice extracellulaire. Le retentissement clinique de ces fibroses s’exprime tant au niveau esthétique que fonctionnel, et se révèle d’autant plus problématique qu’il n’existe à ce jour ni régression spontanée, ni thérapeutique antifibrosante efficace et sûre. Le développement et le maintien de la fibrose cutanée impliquent les différents composants cellulaires de la peau ainsi que plusieurs médiateurs paracrines, qui activent différentes voies de signalisation intracellulaires : ce réseau d’interaction est complexe et difficile à modéliser. Cette revue présente les modèles cellulaires et expérimentaux permettant de modéliser la fibrose cutanée, et expose leurs apports dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de fibrogenèse cutanée. Ces modèles constituent des outils performants pour tester de nouvelles hypothèses mécanistiques et thérapeutiques.

EN:

Skin fibrosis is classically seen as the consequence of chronic inflammation and altered healing response that is characterized by the differentiation of fibroblasts into secretory myofibroblasts and accumulation of connective tissue. Although fibrosis severely affects organ function and causes esthetic defects, no effective therapy is currently available to attenuate the fibrogenic process probably because the fibrogenic process is more complex than previously thought. Indeed, it might involve several interacting and mutually dependent cell types (fibroblasts, keratinocytes, endothelial cells, inflammatory cells), numerous paracrine factors, bio-active molecules and micro-environmental stimuli (growth factors, vasoactive peptides, balance between pro- and anti-inflammatory cytokines, coagulation system, reactive oxygen species, extracellular matrix…). In this perspective, the traditional approach that model individual cell response in simple cell culture system is probably inadequate and too simplistic. This article reviews the new models used to study skin fibrosis in vitro, in organotypic culture systems and in vivo and examines how these different models might be used to identify new molecular pathways involved in fibrogenesis. The monolayer cultures allow the study of fibrogenic signals induced by a single factor on a single cell type. Isolation of cells from fibrotic tissue allows to define the fibrogenic differentiation acquired in vivo. The organotypic models allow cell to cell and cell to matrix interaction and the experimental models in pigs and mice allowed studies in integrated physiological systems. These various and complementary models would also provide new tools to develop and test new drugs and treatments.

FR:

On estime à environ 5 000 le nombre annuel de nouveaux cas de mélanome en France. La proportion des formes familiales est évaluée, selon les séries, entre 5 % et 10 %. Les aspects cliniques, histologiques et biologiques de progression du mélanome sont actuellement mieux connus ; les développements technologiques récents ont, quant à eux, permis d’aborder les mécanismes moléculaires de la progression tumorale et de mettre en lumière des gènes impliqués dans cette évolution. Toutefois, des difficultés importantes persistent : il existe une grande variabilité dans l’expression de ces gènes, non seulement d’un patient à l’autre, mais aussi selon les stades de la maladie, locaux ou métastatiques ; par ailleurs, certaines des mutations retrouvées au cours du mélanome peuvent également être présentes dans des lésions bénignes (naevus). La variabilité génotypique associée au mélanome rend le ciblage thérapeutique complexe, et constitue actuellement un défi majeur en termes de traitement. Cet article, volontairement non exhaustif, insistera surtout sur les anomalies génomiques les plus étudiées, desquelles semblent naître des perspectives thérapeutiques intéressantes.

EN:

Cutaneous melanoma remains a management challenge. Melanoma is the leading cause of death from skin tumors worldwide. Melanoma progression is well defined in its clinical, histopathological and biological aspects, but the molecular mechanism involved and the genetic markers associated to metastatic dissemination are only beginning to be defined. The recent development of high-throughput technologies aimed at global molecular profiling of cancer is switching on the spotlight at previously unknown candidate genes involved in melanoma. Among those genes, BRAF is one of the most supposed to be of interest and targeted therapies are ongoing in clinical trials. In familial melanoma, germline mutations in two genes, CDKN2A and CDK4, that play a pivotal role in controlling cell cycle and division. It is hope that this better understanding of the biologic features of melanoma and the mechanisms underlying tumor-induced immunosuppression will lead to efficaceous targeted therapy.

FR:

Le mélanome est une pathologie de plus en plus fréquente, sévère, pour laquelle les traitements antitumoraux standards sont peu efficaces. Étant donné la chimiorésistance et la radiorésistance intrinsèque de cette tumeur, d’une part, et d’autre part l’existence d’un rejet spontané, certes rare, de certains mélanomes, de grands espoirs se portent sur les techniques d’immunothérapie. Le développement récent de techniques de surveillance immunologique, l’« immunomonitorage », la caractérisation de nombreux antigènes tumoraux et la découverte de cytokines nécessaires à la culture ex vivo de cellules dendritiques ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques. Cet article fait le point sur les différentes stratégies de vaccination contre le mélanome.

EN:

Melanoma incidence increases and conventional antitumor therapies are often ineffective, encouraging the design of novel therapies. Several lines of evidence support the notion of an immunological control of melanoma growth. Based on this information, active immunotherapy (vaccination) and adoptive immunotherapy trials (T cell therapy) were conducted in metastatic melanoma patients. The proof of principle of effective immunotherapy was brought up by pionnering trials using tumor infiltrated lymphocytes in lymphodepleted recipients or anti-CTLA4 Ab leading to tumor eradication but also autoimmune diseases. With the identification and characterization of tumor antigens recognized by cytotoxic T lymphocytes, the utilization of tumor rejection antigens along with adjuvants become available as tumor vaccines. The last five years have witnessed the emergence of dendritic cell based-vaccines that were efficient in priming and/or boosting T cell responses in normal volunteers and patients. This review highlights preclinical bases of cancer vaccines, their clinical development and discusses their limits. Correlations between immunomonitoring and tumor regressions await larger trials.

FR:

Les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell sont regroupés sous le nom de nécrolyse épidermique. Il s’agit de maladies bulleuses mucocutanées aiguës, rares mais extrêmement graves, provoquées le plus souvent par une « allergie » médicamenteuse. Le mécanisme conduisant à la mort par apoptose brutale et disséminée des cellules de l’épithélium de la peau et des muqueuses a longtemps été un mystère. Les connaissances accumulées suggèrent toutefois l’existence d’un phénomène de cytotoxicité lymphocytaire dirigé contre des cellules épidermiques, reconnues comme étrangères après fixation du médicament inducteur de la réaction sur certaines molécules HLA de classe I. Tout semble se passer comme s’il s’agissait d’un rejet aigu d’une greffe d’épiderme.

EN:

Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome are acute and severe adverse reaction to drugs, characterized by the widespread destruction of the epithelium of the skin and mucous membranes. This destruction by massive apoptosis leads to a clinical pattern of epidermal necrolysis resembling second degree burns, with sheets of necrotic epidermis detached from the underlying dermis. The mechanisms of acute and extensive destruction of the skin are not yet fully understood. At the onset of the reaction blisters develop from the fluid that accumulates between the dead epidermis and the dermis. High concentrations of mononuclear cells are present in this blister fluid, principally CD8 T-lymphocytes that may exhibit a drug specific MHC class I restricted cytotoxicity against autologous cells. The intervention of soluble mediators such as TNFα, perforin/granzyme, or Fas-Ligand may be necessary for amplifying the apoptosis of keratinocytes. A strong association between epidermal necrolysis to certain drugs and rare HLA-B genotypes suggests that direct interaction between these drugs and HLA-B molecules may initiate a reaction resembling the acute rejection of allogeneic epidermis.

FR:

Les lymphomes T cutanés sont liés à l’accumulation, dans la peau, de lymphocytes T matures mémoires à tropisme cutané. La forme la plus fréquente est le mycosis fongoïde, le syndrome de Sézary représentant la forme disséminée avec cellules tumorales circulantes. La physiopathologie et la progression tumorale restent mal comprises, mais plusieurs découvertes récentes suggèrent le développement possible de nouvelles possibilités thérapeutiques : mise en évidence de plusieurs antigènes exprimés par les lymphocytes T tumoraux, voies de signalisation impliquées dans la résistance à l’apoptose, possibilités de stimulation de l’immunité innée. La mise en évidence récente de signatures moléculaires devrait également permettre de mettre au point de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques.

EN:

Primary cutaneous T cell lymphomas (CTCL) represent the most frequently occurring group of extra-nodal T cell lymphomas, originating from skin-homing memory T cells. Sezary syndrome (SS) is a leukemic variant of CTCL that presents with erythroderma, lymphadenopathies and presence of malignant T cells in peripheral blood. SS has an unfavourable prognosis, and is refractory to current treatments. Progress in understanding the pathogenesis and tumor progression of SS is limited. In the past few years, we have identified and reported several CTCL-associated antigens, CD158k/KIR3DL2, CD85j/ILT2, and SC5/vimentin. KIR3DL2 is the first phenotypic marker of Sezary cells that can be used for the diagnostic and follow-up of Sezary syndrome. The SC5 antibody is the only monoclonal antibody reacting with vimentin on the surface of viable Sezary cells. CTCL are characterized by a predominance of Th2 cytokines. The recent suggestion that CTCL cells could be regulatory T (Tr) cells remains controversial. Gene expression studies suggest that in the future we may develop new diagnostic and prognostic tools, and identify subsets of patients who would benefit from more appropriate treatment protocols. Future challenges are to render tumor cells sensitive to apoptosis by inhibiting specific signalling pathways such as the constitutively activated NF-KB pathway, to identify specific surface kinase receptors and to develop specific inhibitors, to develop humanized monoclonal antibodies directed against tumor specific antigens, able to kill tumor cells via complement-dependent and antibody-dependent cytotoxicity, and to stimulate innate immunity.

FR:

Pour se construire une identité cohérente, l’homme s’est toujours attaché à distinguer ce qui appartenait au monde perceptif, ce qui lui appartenait en propre et ce qui appartenait au monde intérieur d’autrui. Les psychanalystes ont particulièrement étudié les structures psychiques fantasmatiques délimitant le monde intérieur individuel : leur constitution, leurs caractéristiques, leur devenir, leurs perturbations et leurs défaillances. Dans le même mouvement, à la suite des éthologues, ils ont pointé l’importance du rôle de la mère et des échanges précoces mère-enfant (tactiles, en particulier) pour que l’enfant devienne un individu autonome se sentant en sécurité dans ses limites corporelles et psychiques. S’est ainsi développé le lien métaphorique entre la peau réelle, celle étudiée par les anatomistes et les dermatologues, qui limite le corps et se situe à la frontière du monde extérieur et du monde intérieur de l’individu, et une structure psychique fantasmatique qui joue le rôle de limite, de frontière entre le monde intérieur, psychique, de l’individu et le monde extérieur. C’est dans une telle dynamique d’élaboration théorique psychanalytique que Didier Anzieu, psychanalyste français, a élaboré le concept du Moi-peau. Il a ainsi favorisé des collaborations théoriques et pratiques fructueuses entre les psychanalystes et les dermatologues.

EN:

To construct a coherent identity, humans must distinguish what belongs to the external, perceived world from what belongs to their own inner world and the inner world of other individuals. Based on the theory developed by S. Freud and on work by ethologists, a number of psychoanalysts (J. Bowlby, R.A. Spitz, D.W. Winnicott, etc.) have underlined the importance of early tactile exchanges with the mother if a child is to become an autonomous individual who feels secure within what he or she perceives to be sound and reliable mental and physical boundaries. More recently, other psychoanalysts (E. Bick, W.R. Bion, etc.) have studied the fantasized mental structures that form the limits between an individual’s inner mental space and the external world (including other individuals). As part of this theoretical psychoanalytical movement, Didier Anzieu, a French psychoanalyst, started to develop the concept of the « Moi-peau » in 1974. The « Moi-peau » designates a fantasized reality that a child uses during its early development to represent itself as « me », based on its experience of the body surface. The child, enveloped in its mother’s care, fantasizes of a skin shared with its mother: on one side the mother (the outer layer of the « Moi-peau »), and on the other side the child (the inner layer of the « Moi-peau »). These two layers must separate gradually if the child is to acquire its own me-skin. D. Anzieu’s work allowed dermatologists and other specialists, such as pediatricians, to focus on the quality of early tactile exchanges between a mother and her child, including the child with a chronic skin disorder. It also helped dermatologists to recognize patients with « borderline » states, which are particularly frequent in dermatology (ereutophobia, dysmorphophobia, tattooing, self-mutilation, artefacta dermatitis). These borderline patients are adults who, as a result of their mental conflicts, adopt defense mechanisms derived from both neurotic and psychotic functioning. Their complaints reflect difficulties with the solidity of their mental and physical limits: their real skin is metaphorically linked to the fantasized mental structure that delimits the individual mental space. Among other clinical characteristics, they have a « pathology of action » and frequently attack their own skin, paradoxically, in order to test the solidity and reliability of their own limits. Finally, D. Anzieu’s work encouraged dermatologists to use psychotherapeutic approaches in parallel to classical dermatologic approaches, when necessary, and helped them better understand how psychoanalysts work with patients who have not yet acquired their own « Moi-peau ». As a result, D. Anzieu was among the first to reconcile dermatologists and psychoanalysts.

FR:

L’activité mentale de l’éveil est tributaire de processus centraux à la fois antagonistes et complémentaires. En effet, au niveau cortical, agissent conjointement des neuromédiateurs activateurs - acétylcholine et glutamate - et d’autres essentiellement inhibiteurs tels que GABA, noradrénaline et sérotonine. Pendant le sommeil paradoxal, les taux des deux derniers chutent drastiquement, ce qui pourrait entraîner, directement ou indirectement, la désorganisation des structures corticales et sous corticales, les anomalies de l’excitabilité centrale, ainsi que la baisse du flux sanguin dans le cortex préfrontal dorsolatéral. Ces dysfonctionnements s’observent à la fois chez le schizophrène et pendant le sommeil paradoxal chez le sujet normal. De plus, la baisse de la dopamine dans le cortex préfrontal en sommeil paradoxal, mise en évidence par l’expérimentation animale, permet à présent d’établir un lien de cause à effet entre ce déficit dopaminergique et l’altération du jugement critique rencontrée tant dans le rêve que dans la schizophrénie. Dans le noyau accumbens, l’augmentation de dopamine et la diminution concomitante du glutamate expliqueraient l’activité hallucinatoire et délirante du rêve et de la schizophrénie. Sommeil paradoxal et schizophrénie partageant les mêmes caractéristiques psychologiques, électrophysiologiques, circulatoires, pharmacologiques et neurochimiques, cette phase de sommeil pourrait constituer un bon modèle neurobiologique de cette maladie mentale.

EN:

Normal waking mentation is the outcome of the combined action of both electrophysiological and neurochemical antagonistic and complementary activating and inhibitory influences occurring mainly in the cerebral cortex. The chemical ones are supported principally by acetylcholine, and noradrenaline and serotonin, respectively. During rapid eye movement (REM) sleep, the monoaminergic silence - except dopaminergic ongoing activity - disrupts this equilibrium and seems to be responsible for disturbances of mental activity characteristic of dreaming. This imbalance could cause disconnectivity of cortical areas, failure of latent inhibition and possibly the concomitant prefrontal dorsolateral deactivation. Moreover, the decrease of prefrontal dopaminergic functioning could explain the loss of reflectiveness in this sleep stage. All these phenomena are also encountered in schizophrenia. The psychotic-like mentation of dreaming (hallucinations, delusions, bizarre thought processes) could result from the disinhibition of dopamine influence in the nucleus accumbens by the noradrenergic and serotonergic local silence and/or the lifting of glutamate influence from the prefrontal cortex and hippocampus. We hypothesize that, during REM sleep, the increase of dopamine and the decrease of glutamate release observed in nucleus accumbens reach the threshold values at which psychotic disturbances arise during wakefulness. Whatever the precise mechanism, it seems that the functional state of the prefrontal cortex and nucleus accumbens is the same during dreaming sleep stage and in schizophrenia. The convergent psychological, electrophysiological, tomographic, pharmacological and neurochemical criteria of REM sleep and schizophrenia suggest that this sleep stage could become a good neurobiological model of this psychiatric disease.

FR:

Les armes biologiques sont différentes des armes conventionnelles, car les germes vivants détiennent un extraordinaire et imprévisible potentiel de multiplication, de propagation et de variation génétique au cours de leur diffusion dans une population sensible. Aux pathogènes naturels (armes de 1^re génération), seuls utilisés dans le passé (variole, peste, charbon, toxines…), s’ajoutent des menaces nouvelles liées aux rapides progrès des connaissances scientifiques et à leur diffusion exponentielle sur Internet. Il est aujourd’hui possible de synthétiser des micro-organismes à partir de leurs séquences in silico (poliovirus, influenza…), « désanctuarisant » certains agents très dangereux conservés par quelques laboratoires de haute sécurité (virus Ebola…). Les germes pathogènes sont améliorables par manipulation génétique, les rendant plus résistants ou plus virulents (armes de 2^e génération). Enfin, on peut créer de novo des agents infectieux nouveaux par « évolution moléculaire dirigée » (armes de 3^e génération), aux effets potentiellement dévastateurs pour des populations « naïves ». La fabrication d’armes biologiques ne requiert pas d’importants moyens techniques et est accessible aux terroristes, notamment du fait de leur faible coût et de leur facilité d’emploi. Si les conséquences destructrices sont difficilement prévisibles, on sait que les dégâts psychologiques et sociaux seront considérables, du fait de la forte charge émotionnelle dans la population liée à cette transgression par l’homme d’un tabou de la vie.

EN:

The biological weapons are different from conventional weapons, because living germs hold an extraordinary and predictable potential for multiplication, propagation and genetic variation during their dissemination in a susceptible population. Only natural pathogens (1^rst generation weapons) have been used in the past (smallpox virus, plague, anthrax, toxins…). However, new threats are emerging, due to the rapid progress of scientific knowledge and its exponential worldwide diffusion. It is possible to synthesize microorganisms from in silico sequences widely diffused on Internet (poliovirus, influenza…), thus resulting in the accessibility of very dangerous virus confined today in high-security laboratories (virus Ebola…). It is possible also to « improve » pathogens by genetic manipulations, becoming more resistant or virulent (2^nd generation weapons). Finally, one can now create de novo new pathogens by molecular breeding (DNA shuffling), potentially highly dangerous for naive populations (3^rd generation weapons). Making biological weapons does not require too much technological resources and appears accessible to terrorists, due to low cost and easy use. Although the destructive consequences are difficult to predict, the psychological and social damages should be considerable, because of the highly emotional burden in the population associated to the transgression by man of a taboo of life.

FR:

À la fin de l'année 2005, le prestigieux prix Lasker pour la recherche médicale fondamentale a été décerné à deux scientifiques canadiens, les Docteurs Ernest A. McCulloch et James E. Till, qui se sont illustrés par leurs travaux portant notamment sur la capacité des cellules souches à s’auto-renouveler et à se différencier en cellules pouvant présenter de multiples phénotypes.

FR:

À qui appartient le corps humain ? La question s’est posée autrefois en droit comme en fait à propos des pratiques esclavagistes ; elle connaît une nouvelle actualité dans le contexte de la recherche biomédicale et des pratiques thérapeutiques contemporaines depuis une cinquantaine d’années. On peut donner à cette interrogation une réponse inspirée de divers points de vue, disciplines ou positions dans la société, faire intervenir les traditions philosophiques, théologiques, les pensées morales, mais aussi les théories politiques appliquées au domaine de la santé publique, le langage du droit et celui de l’économie. Dans cette pluralité de discours, le droit requiert une attention particulière en raison du rôle essentiel qu’il joue dans le fonctionnement des institutions démocratiques et de la relative opacité de son langage pour le non-spécialiste. Le corps est-il le substrat de la personne ou « une chose » que l’on peut s’approprier ? Est-il « une chose » au même titre qu’une voiture que l’on peut acheter ou vendre, ou est-il un bien non commercialisable ? Entre ces deux options semble se jouer la protection juridique du corps humain. On s’attache dans cet article à élucider leurs signification et portée respectives.

EN:

Who owns the human body ? This issue has been formerly raised about the status of the slave. Today, it has become a prominent stake for when reflecting on biomedical research and healthcare practices. In our cultures, many answers may be given to this question : they are derived from philosophical or theological traditions ; they are borrowed from anthropological, sociological or psychological knowledge ; they may be formulated in a moral or political perspective. All of them give different insights and reveal one of the various dimensions of the question. When examining the status of the body and its relation to the human subject in the various stages of his/her life (including his/her death), one of the main difficulties is to deal with each of these answers and to understand how they meet and interact in the public debate. Another matter is related to the fact that law also plays a crucial role in the process of giving an answer to this question. In our book, À qui appartient le corps humain ? Médecine, politique et droit (Paris, Belles Lettres, 2004), Claire Crignon-De Oliveira and I have tried to deal with both difficulties. In this article, I focus on the meaning of the various law traditions. In western world, the laws are all derived, up to a certain extent, from the Roman tradition. Whether they have chosen to consider the human body as a property or to associate the body to the person, they have taken very different options. However, an examination of the ways laws are elaborated on this topic shows that these two conceptions can meet in unexpected manners and that lawmaking can give creative answers to both the problem of protecting the person and to the requirements of biomedical research and healthcare practices.