Immunothérapie anti-cancer sans dommages collatéraux New hopes for cancer immunotherapy

L’immunothérapie reposant sur l’usage des lymphocytes T pour traiter le cancer suscite autant d’enthousiasme que de scepticisme. Un tel clivage tient en grande partie aux résultats contradictoires obtenus avec les deux principales approches thérapeutiques mises en oeuvre. Ainsi, la vaccination contre des antigènes associés aux tumeurs (AAT), appliquée à des sujets porteurs de tumeurs solides (ex : mélanome) n’a pas démontré, sauf rarissimes exceptions, d’effets cliniques probants [1, 2]. En revanche, l’injection de lymphocytes T allogéniques dirigés contre des antigènes mineurs d’histocompatibilité (AgMiH) s’est avérée très efficace dans le traitement des hémopathies malignes (leucémies surtout) [3, 4]. A priori, trois facteurs pourraient expliquer cette différence : (1) la nature de l’antigène cible (AAT contre AgMiH) ; (2) la méthode de traitement (vaccination ou injection de lymphocytes) ; et (3) le type de néoplasie (tumeur solide ou leucémie). De ceci émerge donc la question suivante : serait-il possible d’obtenir contre des tumeurs solides des résultats aussi favorables que contre les leucémies ? Nous avons précédemment établi que des lymphocytes T CD8 pré-activés et dirigés contre l’AgMiH H7^a pouvaient guérir des souris leucémiques [5]. Nos travaux récents montrent que les mêmes lymphocytes permettent aussi d’obtenir des taux de guérison appréciables face au mélanome [6]. Fait crucial, dans les deux cas, seules les cellules cancéreuses sont attaquées par les lymphocytes anti- H7^a, et ce malgré l’expression ubiquitaire d’ H7^a. Ainsi, des lymphocytes T CD8 pré-activés reconnaissant un seul antigène peuvent éliminer une tumeur solide déjà établie. Nos études suggèrent que l’élimination de la tumeur se déroule en trois temps : d’abord, à la suite de leur injection chez la souris receveuse, les lymphocytes anti- H7^a pré-activés s’accumulent préférentiellement au site tumoral de façon antigène-indépendante. La surexpression de Vcam-1 par l’endothélium tumoral joue un rôle primordial dans l’« attraction » des lymphocytes activés. Ces lymphocytes sécrètent ensuite localement de l’interféron-gamma (IFN-γ) inhibant l’angiogenèse tumorale et entraînant l’augmentation de l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sur les cellules néoplasiques. Enfin, les lymphocytes reconnaissant leur antigène sécrètent des molécules cytotoxiques qui s’attaqueront à la tumeur (Figure 1). L’extravasation dans les tissus non-lymphoïdes, telle la tumeur, est l’apanage des cellules T effectrices et non des cellules T naïves. En effet, les cellules T effectrices ont pour fonction de migrer aux sites présentant une inflammation. Or la croissance tumorale implique une invasion tissulaire et, en conséquence, une réaction inflammatoire. Ainsi, la pré-activation des lymphocytes, avant injection au receveur, est essentielle au succès du traitement. De plus, nous avons démontré que les cellules T effectrices anti- H7^a expriment fortement Vla-4 et que les néovaisseaux tumoraux surexpriment Vcam-1, le ligand de Vla-4 [6]. Cette surexpression de Vcam-1, fréquemment observée sur des néovaisseaux tumoraux, facilite l’entrée des cellules T effectrices dans la tumeur. Comme nous l’avons mentionné précédemment, la sécrétion intra-tumorale d’IFNγ induit une inhibition de l’angiogenèse. Cette inhibition est primordiale car elle limite la croissance tumorale en deçà d’un seuil critique. Le résultat final de l’immunothérapie, guérison ou échec, dépend d’une course entre cellules tumorales et cellules T. Privée de néovaisseaux, la prolifération des cellules tumorales demeure limitée [7]. On a vu que l’IFNγ induit l’expression des molécules du CMH dans la tumeur. À l’état basal, les gènes du CMH sont peu exprimés par les cellules non-hématopoïétiques. L’augmentation du nombre de molécules du CMH exprimées à la surface des cellules néoplasiques a pour effet de susciter une surexpression d’ H7^a, qui facilite leur reconnaissance par les lymphocytes T et induit l’exocytose antigène-dépendante des granules cytotoxiques présents dans les lymphocytes anti- H7^a. Parce que l’IFNγ est …