Hasard ou connivence : le récepteur des glucocorticoïdes et ses coactivateurs au bord de la crise de nerfs Unusual mechanism of action and assembly of the glucocorticoid receptor and its coactivators in glial cells

Les glucocorticoïdes (GC), hormones stéroïdes synthétisées par les corticosurrénales, sont essentielles pour le système nerveux. Les glucocorticoïdes jouent un rôle important dans le métabolisme des glucides, le stress, la neurotransmission, la survie ou l’apoptose neuronale et même dans la myélinisation. Les GC ont une grande affinité pour le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) et une affinité moindre pour le récepteur des glucocorticoïdes (GR). On pense que les effets bénéfiques des GC, à faible dose, sont relayés par le MR alors que les effets délétères, à forte dose (stress, apoptose neuronale) passent par le GR [1]. Les cellules gliales du système nerveux, cibles privilégiées des GC, sont connues pour leur rôle trophique vis-à-vis des neurones. Elles sont impliquées dans de nombreux processus, comme la neurotransmission, la neurorégénération ou la myélinisation. Le mode d’action du GR est bien connu : les GC, hydrophobes, pénètrent dans le cytoplasme en traversant passivement la membrane plasmique, interagissent avec le GR et induisent l’activation du récepteur, sa dimérisation et sa translocation nucléaire. Le GR influence l’expression génique en se liant à l’ADN au niveau de séquences spécifiques, les GRE (GC responsive elements). Cette étape nécessite l’intervention des coactivateurs de la transcription : le GR interagit avec un des membres de la famille de coactivateurs, les p160 (SRC-1, qui existe sous deux isoformes SRC-1a et SRC-1e, SRC-2 et SRC-3). Ils constituent une plate-forme d’accueil pour une deuxième famille de coactivateurs, CBP ou p300, qui, par leur activité d’acétylation des histones, modifient la structure chromatinienne pour créer un environnement permissif pour la transcription. Le mode d’action des GC - mal connu dans le système nerveux - est abondamment documenté dans les organes périphériques (foie, rein, ovaires…). De plus, il semble que les récepteurs stéroïdiens recrutent d’une manière non sélective les coactivateurs de la famille des p160 (SRC-1, SRC-2 et SRC-3) ainsi que CBP et p300, ce qui pose un problème de sélectivité hormonale. Plusieurs questions ont été posées : le GR recrute-t-il au hasard les p160 ou bien des paramètres externes comme la nature du ligand, le contexte cellulaire ou le promoteur cible peuvent-ils guider ce recrutement ? Nous avons montré que la localisation des p160 était différente dans les astrocytes et les cellules de Schwann et dépendait parfois de l’induction par l’hormone [2]. Par exemple, SRC-1 est strictement nucléaire dans les astrocytes alors qu’il est cytoplasmique dans les cellules gliales périphériques, et il entreprend un trafic nucléocytoplasmique après traitement des cellules par les glucocorticoïdes (Figure 1). Dans les astrocytes, SRC-3 existe sous deux isoformes localisées différentiellement dans le cytoplasme et l’appareil de Golgi. Nous pensons que les glucocorticoïdes provoquent une modification post-transcriptionnelle de SRC-3 pour le rendre actif uniquement aux temps tardifs d’induction du GR. Le temps d’induction est donc un paramètre déterminant dans la formation du complexe transcriptionnel qui se dissocie et se réassocie différemment au cours du temps : SRC-1 et SRC-2 sont les partenaires du GR pour les temps courts alors que le SRC-3 les remplace au bout de 72 heures d’induction. Le troisième élément capital dans le recrutement des p160 par le GR est la nature du promoteur cible des glucocorticoïdes. Nous avons montré que plus le promoteur est complexe et spécifique des glucocorticoïdes dans une cellule, moins le GR recrute de partenaires de la famille des p160. Par exemple, dans le contexte d’un promoteur basique ne contenant que deux GRE, le GR recrute SRC-1a ou SRC-1e ou SRC-3, alors qu’il interagit exclusivement avec SRC-1e dans le contexte du promoteur du gène endogène de l’aspartate aminotransférase [3]. Ainsi, la nature des bases qui composent le GRE ou la liaison de facteurs …