Vers un usage thérapeutique de ligands sélectifs du récepteur cannabinoïde 2 dans l’athérosclérose Toward a therapeutic use of cannabinoid CB(2) receptor in atherosclerosis

L’athérosclérose - affection inflammatoire - reste la première cause de maladie coronarienne et d’accident vasculaire cérébral et rend compte de près de 50 % des décès dans les pays occidentaux. L’identification de nouveaux traitements contre la maladie athéromateuse revêt par conséquent un très grand intérêt et constitue un défi permanent pour la communauté médicale. Les cannabinoïdes, tels que le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal composant psycho-actif de la marijuana, régule certaines fonctions de l’immunité et pourrait donc s’avérer bénéfique sur le plan thérapeutique dans le traitement des maladies inflammatoires. Nous avons montré récemment que l’administration orale de faibles doses de THC inhibe la progression de l’athérosclérose chez la souris au travers d’une action immunomodulatrice pléïotrope sur les cellules inflammatoires. Tous ces effets étaient modulés par le récepteur cannabinoïde CB2, le principal récepteur cannabinoïde exprimé sur les cellules immunitaires. Les espoirs suscités par ces résultats, pour prometteurs qu’ils soient, sont cependant tempérés par les risques bien connus associés à la consommation de marijuana puisque le THC possède une affinité pour les deux récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, qu’il active de manière similaire. Autrement dit, l’un des défis pour la recherche sur le cannabinoïde consiste en l’identification et la caractérisation de dérivés du cannabinoïde capables de stimuler sélectivement le récepteur CB2. La découverte des récepteurs membranaires se liant au composé psychoactif de la marijuana, le Δ9-tétrahydrocannabinol, et de leurs ligands endogènes a conduit à la description du système endocannabinoïde. Actuellement, ce système est formé de deux récepteurs qui ont pu être clonés [1, 2], ainsi que de ligands endogènes ou endocannabinoïdes, notamment l’anandamide, le 2-arachidonoylglycérol et quelques autres [3-5]. Tous les endocannabinoïdes identifiés à ce jour sont des dérivés d’acides gras polyinsaturés à longue chaîne latérale et présentent des profils de sélectivité variables pour les deux récepteurs cannabinoïdes [6]. Les deux récepteurs cannabinoïdes sont couplés à la protéine G et modulent des messagers secondaires et des substances de signalisation, tels que l’adénylate cyclase [7], les protéine kinases activées par les mitogènes [8] et certains membres de la famille des NF-κB [9, 10]. La distribution de ces deux récepteurs dans les différents tissus explique le tableau des effets psychotropes et périphériques bien connus du THC. Le récepteur cannabinoïde 1 (CB1) est essentiellement exprimé au niveau du système nerveux central et périphérique, tandis que le récepteur cannabinoïde 2 (CB2) se trouve pratiquement exclusivement sur les cellules immunitaires [11]. Le récepteur CB2 n’a aucun effet neurologique connu, mais il pourrait jouer un rôle physiologique dans la réponse immunitaire, l’inflammation et la douleur chronique [12]. Le développement d’agonistes et d’antagonistes sélectifs, ainsi que de souches de souris dépourvues de récepteurs CB1 et CB2, a grandement contribué à améliorer notre compréhension de la biologie des cannabinoïdes. La capacité de régulation de la fonction immunitaire des cannabinoïdes est maintenant bien établie. Le traitement in vitro par le THC de cellules immunitaires humaines inhibe la sécrétion de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires et induit une différenciation en phénotype Th2 [13, 14]. Le cannabidiol, une plante cannabinoïde non psychotrope, a des effets positifs sur l’inflammation chronique de l’arthrite murine induite par le collagène, un modèle d’arthrite rhumatoïde chez la souris, par inhibition de la prolifération lymphocytaire spécifique de l’antigène et de la sécrétion d’IFNα [15]. L’inhibition, induite par le THC, de l’activation des cellules T helper fait défaut chez les souris déficientes en CB2, ce qui renforce l’hypothèse selon laquelle les effets immunomodulateurs des cannabinoïdes dépendent du récepteur CB2 [16]. Le très grand nombre d’études ayant démontré les propriétés immunomodulatrices des cannabinoïdes nous a récemment incités à tester le potentiel anti-athérosclérotique du THC dans un modèle murin [17]. Nous avons ainsi …