Le gène Notch, qui code un récepteur transmembranaire, a été identifié initialement chez la drosophile et joue un rôle majeur dans la biologie des eucaryotes [1]. Plusieurs études portant sur des analyses de gain ou de perte de fonction ont démontré le rôle de la signalisation Notch aussi bien au cours du développement que chez l’adulte. Cette voie de signalisation est impliquée dans l’inhibition de la différenciation cellulaire de plusieurs tissus mais aussi dans l’amplification des cellules souches neuronales et hématopoïétiques. Dans l’intestin, les cellules épithéliales présentent un taux de renouvellement très rapide (3 à 5 jours), assuré par la prolifération des cellules précurseurs constamment produites dans la région profonde des cryptes. Cela constitue une propriété remarquable de ce tissu. Cependant, il persiste de nombreuses zones d’ombre sur les mécanismes qui contrôlent la différenciation de ces cellules en cellules épithéliales matures. Deux approches réciproques, par gain de fonction [2] ou par perte de fonction [3], illustrent le rôle essentiel de la voie Notch dans le devenir des cellules précurseurs de l’épithélium intestinal et sont rapportées simultanément dans la revue Nature du 16 juin 2005 (Figure 1). L’expression constitutive de la forme activée du récepteur Notch1 (N1ic) [2] est obtenue par croisement de souris qui présentent un allèle floxé de N1ic dans le locus rosa 26 [4] avec les souris qui expriment la Cre recombinase sous le contrôle des régions promotrices du gène de la villine [5]. L’inhibition de la voie Notch [3] est obtenue par croisement de souris invalidées pour un effecteur de Notch, RBP-J [6], avec deux types de souris qui expriment : (1) la Cre recombinase sous le contrôle du promoteur inductible P450 [7] permettant une expression hépatique et intestinale du transgène ; (2) la Cre recombinase fusionnée au domaine de liaison des oestrogènes sous le contrôle du promoteur villine, permettant de restreindre l’expression exclusivement à l’épithélium intestinal [5]. L’article de S. Fre et al. [2] montre que l’expression constitutive de la forme activée du récepteur Notch1 (N1ic) dans l’épithélium intestinal de souris aboutit à une mortalité des animaux dans les jours qui suivent la naissance. Ce phénotype se manifeste par une absence presque complète des populations de cellules du lignage sécrétoire de l’épithélium intestinal. Au niveau transcriptionnel, la surexpression de Nic conduit à l’expression d’une des cibles connues de la voie Notch, la protéine Hes-1, sans affecter l’expression d’autres gènes cibles de la même famille tels que Hes-5 ou de Hey-1. Ce résultat démontre que Hes-1 est l’effecteur majeur de la voie Notch dans l’intestin. La surexpression de Hes-1 entraîne une répression de l’expression des protéines qui codent les gènes proneuronaux math1 et neurogenin-3, impliqués dans la spécification des cellules sécrétoires (Figure 1). La prolifération cellulaire analysée par ces auteurs à l’aide du marqueur de prolifération Ki67, en combinaison avec l’incorporation de bromodésoxyuridine (BrdU), montre clairement que l’activation de Notch aboutit à une expansion du compartiment prolifératif. Ce compartiment s’étend au-delà de la région inter-villositaire chez la souris nouveau-né (Figure 2). L’analyse à l’échelle ultrastructurale du pôle apical des cellules des animaux N1ic le long de l’axe villositaire, comparée à celle d’un animal témoin, montre une densité faible de microvillosités. Cette structure ressemble aux bordures en brosse des cellules indifférenciées des cryptes intestinales. En conclusion, les résultats présentés par S. Fre et al. mettent en valeur le rôle de la voie Notch dans le contrôle de la population des cellules progénitrices de l’épithélium intestinal et dans celui de la différenciation terminale de l’intestin (Figure 1). Cependant, l’identification et la caractérisation des cellules progénitrices induites par Notch restent à …
Appendices
Références
- 1. Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ. Notch signaling: cell fate control and signal integration in development.Science 1999 ; 284 : 770-6.
- 2. Fre S, Huyghe M, Mourikis P, Robine S, Louvard D, Artavanis-Tsakonas S. Notch signals control the fate of immature progenitor cells in the intestine. Nature 2005 ; 435 : 964-8.
- 3. Van Es JH, Van Gijn ME, Riccio O, et al. Notch /γ-secretase inhibition turns proliferative cells in intestinal crypts and neoplasia into Goblet cells. Nature 2005 ; 435 : 959-63.
- 4. Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA. Notch signalling controls multiple steps of pancreatic differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2003 ; 100 : 14920-5.
- 5. El Marjou F, Janssen KP, Chang BHJ, et al. Tissue-specific and inducible Cre-mediated recombination in the gut epithelium. Genesis 2004 ; 39 : 186-93.
- 6. Han H, Tanigaki K, Yamamoto N, et al. Inducible gene knockout of transcription factor recombination signal binding protein-J reveals its essential role in T versus B lineage decision. Int Immunol 2002 ; 14 : 637-45.
- 7. Ireland H, Kemp R, Houghton C, et al. Inducible Cre-mediated control of gene expression in the murine gastrointestinal tract: effect of loss of beta-catenin. Gastroenterology 2004 ; 126 : 1236-46.
- 8. Lallemand-Breitenbach V, Guillemin MC, Janin A, et al. Retinoic acid and arsenic synergize to eradicate leukemic cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemia. J Exp Med 1999 ; 189 : 1043-52.