Action et sécrétion de l’insuline Double jeu pour les canaux potassiques Action and secretion of insulin: a dual role for potassium channels

Le glucose est un des substrats énergétiques obligatoires d’un certain nombre de tissus, comme les hématies, la medulla rénale et le cerveau. Ce dernier utilise chez l’homme environ 120 g de glucose par jour. Un apport continu de glucose est donc une condition absolue de notre survie et l’organisme a développé des stratégies lui permettant de faire face au caractère discontinu des apports nutritionnels. Après le repas, le glucose arrivant en abondance est mis en réserve sous forme de glycogène dans les organes, en particulier dans le foie. Dans le foie et les muscles, ce processus est contrôlé par l’insuline, sécrétée en cas d’absorption glucidique. À distance des repas, le foie libère du glucose à partir du glycogène (glycogénolyse) puis si la période de jeûne se prolonge (quelques heures), le foie met en route une synthèse de novo de glucose appelée néoglucogenèse permettant de fabriquer du glucose à partir des acides aminés contenus dans les protéines (cela permet de comprendre pourquoi le jeûne s’accompagne d’une fonte musculaire). L’insuline sécrétée au moment du repas inhibe la glycogénolyse et la gluconéogenèse, évitant ainsi un apport simultané endogène et exogène de glucose et l’hyperglycémie qui pourrait en résulter. L’insuline a donc un rôle majeur dans le maintien de l’homéostasie glucidique par ses actions directes sur le foie. Le mécanisme de sécrétion de cette hormone lorsque la glycémie s’élève fait schématiquement intervenir une augmentation de l’utilisation de glucose par la cellule β-pancréatique, une production accrue d’ATP et une diminution du rapport ADP/ATP conduisant à la fermeture de canaux K⁺ ATP-dépendants (Figure 1). Cela entraîne une dépolarisation cellulaire qui permet l’ouverture de canaux Ca²⁺ dépendant du voltage. L’augmentation du calcium intracellulaire, de concert avec d’autres seconds messagers (AMPc), stimule la libération d’insuline. Le canal K⁺ pancréatique dépendant de l’ATP (Figure 1) est un hétéro-octamère formé de quatre sous-unités appelés Kir 6.2 (inwardly rectifying K⁺ channel), le canal ionique proprement dit et de quatre sous-unités régulatrices appelées SUR 1 (sulfonylurea receptor), de la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) [1]. C’est en se liant à ces sous-unités que les drogues de la famille des sulfonylurées (par exemple le tolbutamide ou le glibenclamide) utilisées dans le traitement du diabète de type 2 ferment le canal potassique et stimulent la sécrétion d’insuline. Inversement, le diazoxide en se liant à SUR 1 ouvre le canal potassique et inhibe la sécrétion d’insuline. Le même type de canal est également présent dans les neurones alors que des isoformes différentes de SUR (SUR 2A et B) sont présentes dans les muscles squelettiques, le muscle cardiaque et les muscles lisses [2]. Les isoformes SUR 2 ont une affinité beaucoup plus faible pour les sulfonylurées que SUR 1. On sait, depuis Claude Bernard et sa célèbre « piqûre » du plancher du 4^e ventricule entraînant un diabète transitoire, que le cerveau peut contrôler l’homéostasie glucidique. Bien que l’utilisation du glucose dans le cerveau ne soit pas dépendante de l’insuline (ce qui entraînerait un fonctionnement cérébral assez chaotique puisqu’il dépendrait de l’absorption de glucides !), il a été montré que l’insuline pouvait avoir une action centrale sur le métabolisme énergétique, en diminuant la prise alimentaire et en favorisant la dépense énergétique [3]. L’insuline peut également exercer au niveau central une action sur le métabolisme glucidique périphérique et en particulier hépatique. En effet, une injection intra-cérébroventriculaire d’insuline diminue la production hépatique de glucose [4], alors que le blocage de la signalisation insulinique au niveau hypothalamique a l’effet inverse. Rappelons que l’hypothalamus contient, au sein de noyaux spécifiques, des neurones exerçant un effet anabolique (stimulation …