Contrôle neural du remodelage osseux Le rôle crucial de la leptine Neural control of bone remodeling: crucial role of leptin

L’os contient deux types cellulaires, l’ostéoblaste, responsable de la formation osseuse, et l’ostéoclaste, responsable de sa résorption. La masse osseuse est maintenue grâce à un équilibre précis entre l’activité des ostéoclastes et celle des ostéoblastes. Cette fonction physiologique est appelée le remodelage osseux. L’ostéoporose est une maladie du remodelage osseux caractérisée par une augmentation de la résorption par rapport à la formation osseuse. La fréquence et la gravité de l’ostéoporose dans les pays développés expliquent l’effort de recherche pour élucider la régulation moléculaire de la masse osseuse. Le contrôle du remodelage osseux est complexe [1]. Il fait intervenir des processus locaux avec une coopération entre les ostéoblastes et les ostéoclastes et un contrôle hormonal (Figure 1). Le laboratoire de Gérard Karsenty (Baylor College of Medicine, Texas, États-Unis) s’intéresse aux mécanismes moléculaires régulant la masse osseuse et a démontré que la leptine inhibe la formation osseuse [2]. Cette action requiert la liaison de la leptine à son récepteur hypothalamique. Le système nerveux sympathique sert de médiateur afférent à l’action de l’hormone sur le contrôle de la formation osseuse via le récepteur adrénergique β2 (ADRβ2), seul récepteur adrénergique exprimé dans l’ostéoblaste. Dans l’article publié dans Nature [3], il est montré que des souris, dont le gène codant pour le récepteur ADRβ2 a été invalidé, ADRb2^-/-, ont une élévation des paramètres de formation de la masse osseuse. L’injection de leptine en intracérébroventriculaire (ICV) ne diminue pas la formation osseuse, validant la nécessité d’une intégrité du système sympathique pour relayer les effets de la leptine sur l’os. Le phénotypage osseux des souris ADRb2^-/- a révélé des surprises. Les paramètres de résorption osseuse étaient aussi diminués ; la baisse des cellules ostéoclastiques TRAP (tartrate resistant acid phosphatase) positives indique un défaut de différenciation oscléoclastique, et celle de la désoxypyridinoline (Dpd), un dysfonctionnement des ostéo-blastes. Ces anomalies n’étaient pas corrigées par l’injection ICV de leptine. Les souris ADRb2^-/- sont dans une situation idéale pour la prévention de l’ostéoporose : augmentation de la formation osseuse et baisse de sa résorption. L’analyse cellulaire et moléculaire de ce phénotype osseux a permis de montrer que le tonus sympathique favorise l’expression normale de RANKL (receptor activator of NF-k B ligand) dans les ostéoblastes, le principal facteur de différenciation des ostéoclastes. L’activation sympathique via la stimulation de ADRβ2 stimule la phosphorylation d'ATF4, un membre de la famille des facteurs de transcription CREB/ATF, exprimé uniquement dans les ostéoblastes. La leptine exerce son effet sur l’ostéoblaste en induisant la différenciation des ostéoclastes via le système sympathique. Elle est en outre la seule hormone à avoir une influence sur les deux aspects du remodelage osseux –  influence exercée dans les deux cas de façon centrale. Ajoutant à l’importance de cette régulation, les souris ADRb2^-/- sont protégées de la perte osseuse induite après ovariectomie. Cela indique que l’ostéoporose met en jeu des processus centraux. Le phénotype osseux des souris ADRb2^-/- était inattendu car les souris ob/ob, bien qu’elles aient également une augmentation des marqueurs de formation osseuse, ont un niveau de résorption osseuse accéléré, et ce en dépit d’une activité sympathique diminuée. L’absence de perte osseuse des souris ADRb2^-/- après gonadectomie était d’autant plus surprenante qu’elles devraient être une exacte phénocopie des souris ob/ob. Elles sont hypogonadiques et ont un tonus sympathique bas. Cet apparent paradoxe est expliqué par le fait que la leptine exerce une autre régulation, cette fois-ci négative, sur la résorption osseuse en utilisant comme médiateur le CART (cocaine and amphetamine related …