Cellules souches et réparation tubulaire après ischémie rénale What is the contribution of stem cells to tubular repair after renal ischemia?

L’ischémie rénale est une cause majeure d’insuffisance rénale aiguë et de retard dans la reprise de fonction du rein transplanté [1]. Elle entraîne initialement des lésions de l’épithélium tubulaire, qui prédominent dans la médullaire externe, au niveau de la branche large ascendante de l’anse de Henle et surtout du segment S3 du tubule proximal. Surviennent d’abord des altérations du cytosquelette et une perte de la polarité des cellules épithéliales qui conduisent à une redistribution de protéines membranaires comme les molécules d’adhérence et la Na⁺,K⁺-ATPase. Les conséquences sont une disparition de la bordure en brosse, une diminution de la réabsorption de Na⁺ et un détachement des cellules de la membrane basale. Si la période d’ischémie se prolonge, les cellules épithéliales meurent par apoptose ou nécrose. La réparation de ces lésions épithéliales implique la mobilisation et la prolifération de cellules « souches » ou progénitrices résidentes, et éventuellement de cellules souches circulantes, originaires principalement de la moelle osseuse (Figure 1). Des cellules « souches » résidentes ont été identifiées chez l’adulte non seulement dans des organes dont le renouvellement cellulaire est constant, comme la peau, la moelle osseuse ou l’intestin, mais aussi dans d’autres organes dont le renouvellement cellulaire est lent, comme le système nerveux central ou le rein [2]. Ces cellules doivent être capables de se renouveler et de se différencier dans tous les types cellulaires nécessaires. C’est principalement sur la base du critère de renouvellement lent que des cellules « souches » ou progénitrices ont été mises en évidence dans le rein. Dans ce but, des rats ont reçu pendant une brève période de temps de la bromodésoxyuridine (BrdU), un nucléotide qui s’incorpore dans l’ADN lors de sa synthèse. Après un délai de plusieurs jours ou semaines, les reins de ces rats ont été prélevés et les cellules rénales, marquées par le BrdU, identifiées par une technique d’immunofluorescence : ce sont des cellules capables de proliférer (le BrdU a été incorporé dans l’ADN lors de sa synthèse), mais dont le renouvellement est lent (le BrdU n’a pas été dilué par de multiples divisions cellulaires). Une première étude [3] a montré que ces cellules sont localisées principalement dans les tubules proximaux, à un moindre degré dans les canaux collecteurs, et à un très faible degré dans la branche large ascendante des anses de Henle et dans les tubules distaux. Elles sont absentes dans les glomérules et les vaisseaux. Une étude plus récente [4] a montré, et c’est inattendu, que les cellules marquées par le BrdU sont particulièrement nombreuses dans les canaux collecteurs et l’interstitium de la papille, à proximité des vaisseaux. Cependant, l’implication réelle de ces cellules de la papille dans la réparation des lésions ischémiques tubulaires n’a pas encore été démontrée. Les gènes exprimés spécifiquement par les cellules « souches » ou progénitrices rénales sont encore mal définis. On sait que dans la moelle osseuse, les cellules souches hématopoïétiques expriment le gène qui code pour la protéine de transport ABCG2. Cette expression, qui définit le caractère marginal des cellules souches (side population), leur permet d’exclure des marqueurs colorés comme le Hoechst 33342 et des agents cytotoxiques, augmentant ainsi leur chance de survie. Dans le rein adulte, 0,03 % à 0,1 % des cellules excluent le Hoechst 33342 [5]. Alors que ces cellules ont la capacité de se différencier en cellules des lignées hématopoïétiques et non hématopoïétiques, elles ne semblent pas servir de précurseurs aux cellules tubulaires. Dans le rein adulte, 0,8 % à 1,2 % des cellules expriment CD 133, un autre marqueur des cellules souches hématopoïétiques [6]. Ces cellules, qui sont …