Ins(1,4,5)P3 : un messager pour entendre Ins(1,4,5)P3 : a messenger for hearing

Depuis la découverte de l'implication du gène codant pour la connexine 32 (Cx32) dans la forme liée au chromosome X de la maladie de Charcot Marie-Tooth, il y a 10 ans de cela, la liste des gènes codant pour des connexines impliquées dans diverses maladies héréditaires n'a cessé de grandir. Cependant, les mécanismes physiopathologiques en jeu ne sont que partiellement connus [1]. Les obstacles dans ce domaine tiennent à la nature même des canaux formés par l'assemblage des connexines ((→) m/s 2001, n° 2, p. 244), les jonctions intercellulaires de type gap. Ces canaux permettent l'échange passif, entre deux cellules adjacentes, d'ions et de petites molécules (d'une taille inférieure a 1 kDa, cette taille pouvant varier selon l'identité de la connexine). Une jonction gap est formée par l'association de deux hémicanaux, les connexons, portés chacun par la membrane plasmique de deux cellules adjacentes. Chaque connexon résulte de l'assemblage non covalent de six connexines, identiques ou non. Ces canaux se regroupent dans la membrane pour former des plaques jonctionnelles [2]. Chez les vertébrés, plus de 20 gènes codent pour les connexines. Chacun d'entre eux a un profil d'expression propre. Les connexines possèdent quant à elles un code de compatibilité leur permettant de s'associer de façon sélective avec d'autres membres, ce qui confère au canal (homomérique ou hétéromérique) une spécificité de taille d'ouverture et une sélectivité ionique. Ainsi, l'expression de plusieurs connexines dans un même tissu permet la formation de plusieurs types de canaux, dont les propriétés sont différentes [2, 3]. Il faut également souligner le caractère extrêmement dynamique de ces canaux, dont le renouvellement dans la membrane est rapide avec, selon les tissus, des demi-vies de l'ordre de 1 à 4 heures. Bien que la majorité des mutations pathologiques des gènes codant pour les connexines entraîne une perte de fonction, c'est-à-dire une perte de couplage intercellulaire, on ne sait pas précisément ce que les cellules échangent au travers des jonctions gap : ions, métabolites, messagers secondaires ? La découverte de mutations non associées à une perte de fonctionnalité a fortement renforcé la piste des seconds messagers : dans un article récent, M. Beltramello et al. [4] incriminent ainsi l'inositol triphosphate, Ins(1,4,5)P₃, dans l'une des maladies héréditaires humaines les plus fréquentes, la surdité autosomique récessive DFNB1, due à un défaut en connexine 26 (Cx26). Il existe un grand nombre de gènes impliqués dans des formes héréditaires de surdité ((→) m/s 2004, n° 3, p. 311). Malgré cette hétérogénéité génétique, des mutations dans le gène codant pour la Cx26 sont responsables de plus de la moitié des cas de surdité, et ce dans la plupart des populations étudiées [5]. Deux autres gènes, codant pour Cx30 et Cx31, sont également impliqués dans des formes de surdité neurosensorielle plus rares (Tableau I). Si les connexines Cx26 et Cx30 sont colocalisées dans la cochlée – organe de l'audition – [6], la composition précise des jonctions gap dans cet organe n'est pas précisément connue (canaux homotypiques de Cx30 ou Cx26, connexons mixtes composés des deux connexines ?). Les plaques jonctionnelles formées par ces deux molécules, particulièrement larges, définissent deux réseaux cellulaires indépendants : un réseau épithélial, qui comprend les cellules de support des cellules sensorielles et leurs cellules adjacentes, et un réseau conjonctif, composé des fibrocytes et des couches cellulaires intermédiaire et basale de la strie vasculaire (Figure 1). Cette répartition suggère que les jonctions gap joueraient un rôle clé dans l'homéostasie ionique, en participant notamment à l'évacuation rapide des ions potassiques lors de la transduction auditive. Dans la cochlée, la surface des cellules de l'organe de Corti …