Un nouveau partenaire de MuSK à la jonction neuromusculaire, la 14-3-3 γ, réprime la transcription des gènes synaptiques 14-3-3 γ, a novel partner of MuSK downregulates synaptic gene transcription at the neuromuscular junction

Les jonctions neuromusculaires s’établissent à la suite d’interactions complexes entre les terminaisons axonales des motoneurones, les fibres musculaires et les cellules de Schwann. La genèse de la jonction neuromusculaire culmine avec la formation de deux domaines spécialisés du nerf et du muscle, la terminaison présynaptique impliquée dans la libération de l’acétylcholine (ACh), et l’appareil postsynaptique responsable de la reconnaissance de l’ACh et de la dépolarisation de la membrane. La membrane postsynaptique assure ces fonctions sur la base d’une accumulation de récepteurs de l’ACh. L’efficacité de la transmission synaptique est renforcée par la juxtaposition précise des sites de libération de l’ACh (les zones actives présynaptiques) et des récepteurs postsynaptiques qui assure leur activation rapide (de l’ordre de la microseconde). Une telle organisation suggère que des mécanismes complexes de signalisation entre le motoneurone et la fibre musculaire sont nécessaires à la coordination de la différenciation pré- et postsynaptique. La formation de l’appareil postsynaptique requiert, outre le récepteur de l’ACh, au minimum trois composants : l’agrine, un héparane sulfate protéoglycane sécrété par le nerf, un récepteur tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK), la pièce centrale du complexe récepteur de l’agrine, et la rapsyne, une protéine extrinsèque nécessaire à l’agrégation du récepteur de l’ACh [1]. L’activation de MuSK (par phosphorylation de tyrosines) par l’agrine déclenche en aval une cascade d’événements aboutissant au recrutement du récepteur de l’ACh via la rapsyne. L’invalidation chez la souris des gènes codant pour chacun de ces trois composants entraîne des perturbations majeures de la synaptogenèse, notamment l’absence de différenciation postsynaptique [2]. La jonction neuromusculaire comprend aussi une spécialisation du cytosquelette et des noyaux sous-neuraux encore appelés noyaux fondamentaux. Certains gènes musculaires tels que les gènes codant pour les sous-unités du récepteur de l’ACh sont transcrits préférentiellement par ces noyaux sous-neuraux, entraînant une concentration locale des messagers correspondants [3]. Deux facteurs exprimés dans les motoneurones et libérés dans l’espace synaptique, la neuréguline (NRG)-1 et l’agrine sont susceptibles d’être impliqués dans ce processus. Dans les myotubes en culture, l’activation des récepteurs ErbB (RTK de la famille du récepteur de l’epidermal growth factor) par la NRG stimule la transcription des gènes des sous-unités α, δ et ε du récepteur de l’Ach et celle d’autres gènes codant pour des protéines synaptiques (utrophine, rapsyne…) via les voies de la MAP-kinase (ERK), c-Jun kinase (JNK) et de la phosphatidyl inositol-3 kinase (PI3K). Ces voies phosphorylent en aval le facteur de transcription GA-binding protein (GABP) qui se fixe sur une séquence régulatrice spécifique des gènes synaptiques, la boîte N. Cependant, le rôle de la NRG neuronale dans l’activation des gènes codant pour le récepteur de l’ACh reste à démontrer in vivo. En revanche, l’activation MuSK in vivo est suffisante pour induire la formation d’un appareil postsynaptique ectopique incluant la transcription compartimentée des gènes codant pour les récepteurs de l’ACh en l’absence de terminaison nerveuse, donc de NRG neuronale [4]. La recherche des partenaires de MuSK impliqués dans l’agrégation des protéines synaptiques, ou dans la transcription de ces gènes, est une étape indispensable pour comprendre les mécanismes de la différenciation de la jonction neuromusculaire. Les recherches menées par différentes équipes ont conduit à la découverte de l’adaptateur moléculaire dishevelled (Dvl1) [5], d’une molécule de signalisation, la tyrosine kinase Abelson [6], et de la géranylgéranyltransférase I [7]. Ces différentes molécules jouent un rôle clé dans le recrutement du récepteur de l’ACh en participant à la réorganisation du réseau d’actine cortical via les petites GTPases de la famille Rho (Rac/Cdc 42) et la sérine/thréonine kinase PAK1. Ces GTPases, requises dans le mécanisme d’agrégation du récepteur de l’ACh [6], activent également la transcription synaptique en stimulant la …