Les effets profibrosants des peptides vasoactifs dans le rein et les vaisseaux passent-ils par la transactivation du facteur de croissance épidermique (EGF)? Renal vascular and glomerular fibrosis and epidermal growth factor receptor transactivation

Le rôle des peptides vasoconstricteurs, tels que l’angiotensine II (Ang II) et l’endothéline (ET), dans la progression de la fibrose rénale et vasculaire est maintenant largement admis, l’argument principal étant le ralentissement de cette progression et, même, son inversion lorsqu’on inhibe les effets de ces peptides par des antagonistes spécifiques de leurs récepteurs. Le mécanisme de ces effets profibrosants commence à être connu. De nombreuses études tendent à prouver l’implication des facteurs de croissance, principalement le facteur de croissance épidermique (EGF, epidermal growth factor). Le récepteur de l’EGF (EGF-R, epidermal growth factor receptor) est transactivé au tout début de la cascade d’événements induite par l’Ang II ou l’ET, ce qui veut dire que la séquence d’effets cellulaires connue comme étant celle produite par l’EGF se substitue en partie ou s’ajoute aux voies classiques d’action de ces deux peptides. Ce processus est donc totalement différent d’une éventuelle induction du gène codant pour l’EGF-R en présence d’Ang II ou d’ET. Les arguments en faveur de la transactivation d’EGF-R reposent soit sur l’utilisation d’agents inhibant l’activation de ce récepteur, soit sur celle de souches de souris mutantes, soit enfin sur celle d’inhibiteurs de la transcription du gène. EGF-R est un récepteur à activité tyrosine kinase dont l’activation suppose une étape préalable de dimérisation, puis de phosphorylation. Les principaux inhibiteurs agissent en bloquant cette phosphorylation. Les plus utilisés sont le PD153035, l’AG1478, tous deux de la famille des quinazolines, et le gefitinib (Iressa^®, ZD1839). Ces inhibiteurs entrent en compétition avec l’ATP pour la liaison à la tyrosine kinase. Il existe une souche de souris mutantes appelées waved-2 (du fait de l’aspect ondulé de leurs poils) chez lesquelles EGF-R n’est pas supprimé, mais a une faible activité égale à environ 10 % de celle des souris normales. Enfin, il est possible d’utiliser un oligonucléotide antisens pour bloquer l’ARNm de EGF-R. La première étude démontrant que deux effets essentiels de l’ET - la fibrogenèse et la contractilité vasculaire - dépendent de l’activation de EGF-R est celle de M. Flamant et al. [1]. Pour étudier le premier effet, ces auteurs ont utilisé une souche de souris transgéniques chez lesquelles le gène codant pour la luciférase est sous le contrôle du promoteur de la chaîne α2 du collagène I. L’activité de l’enzyme est un indice de la synthèse du collagène I. L’ET, ajoutée au milieu d’incubation d’anneaux aortiques fraîchement isolés, multiplie par deux l’activité de la luciférase et cet effet est bloqué par un traitement préalable par le PD153035. La voie de stimulation de la synthèse du collagène passe par les MAPK/ERK (mitogen activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase) puisque un inhibiteur de ces kinases, le PD98059, bloque, lui aussi, la stimulation de l’activité de la luciférase en présence d’ET. La réactivité vasculaire des anneaux aortiques a été également examinée. L’effet vasoconstricteur de l’ET est largement réduit après traitement par le PD153035. De même, l’effet hypertenseur in vivo de l’ET est atténué chez les souris waved-2 par rapport aux souris témoins. Ces travaux ont été confirmés et étendus depuis. Par exemple, Y. Kawanabe et al. [2] ont montré sur des anneaux d’artère basilaire de lapin que l’AG1478, un autre inhibiteur d’EGF-R, diminuait la phosphorylation d’EGF-R, l’activation des MAPK/ERK et la contraction de l’artère obtenues en présence d’ET. In vivo, le vasospasme de l’artère basilaire induit par l’ET et visualisé par angiographie est inhibé par l’AG1478. Les résultats concernant l’Ang II sont déjà anciens et similaires à ceux observés avec l’ET. Le travail de Q. Che et al. [3] apporte un élément supplémentaire en montrant que la voie classique d’action de l’Ang II, …