Réponse adaptative à la tuberculose en l’absence de MyD88 Fatal tuberculosis despite adaptive immune response in the absence of MyD88

Les infections mycobactériennes, et notamment la tuberculose, représentent un des plus graves problèmes de santé publique, actuellement ré-émergent en Europe. Cela est en partie dû au sida qui compromet le système immunitaire des patients et crée un terrain favorable aux infections opportunistes telles que la tuberculose. L’OMS estime qu’un tiers de l’humanité est infecté par Mycobacterium tuberculosis (M. tb), l’agent de la tuberculose. Cependant, seulement 10 % des personnes infectées développent une tuberculose cliniquement active. L’infection est donc contrôlée, mais pas éradiquée, chez la plupart des individus. Pour développer un vaccin ou un traitement efficace contre la tuberculose latente, il est primordial de comprendre, à l’échelle moléculaire, les interactions entre la mycobactérie et son hôte, et les mécanismes immunitaires qui en résultent. Les lymphocytes T CD4⁺, l’interféron γ (IFNγ), l’interleukine-12 (IL-12), mais aussi la cytokine TNF (tumor necrosis factor) sont essentiels au contrôle de l’infection, comme cela a été montré chez des patients génétiquement déficients ou à la suite d’une intervention pharmacologique. En effet, chez certains patients atteints d’arthrite rhumatoïde, traités par des anticorps anti-TNF, une réactivation de la tuberculose latente est observée. Le contrôle de l’infection latente semble donc un phénomène dynamique où non seulement la réponse immunitaire adaptative mais aussi la réponse immunitaire innée pourraient jouer un rôle important. Les modèles animaux ont permis de confirmer le rôle essentiel du TNF dans la réponse de l’hôte aux mycobactéries. En effet, les souris déficientes en TNF meurent 3 à 5 semaines après une infection par M. tb ou par la souche vaccinale atténuée M. bovis BCG (bacille de Calmette-Guérin) [1, 2]. Nous nous sommes attachés à comprendre les événements en amont de l’expression du TNF, notamment les mécanismes moléculaires de la reconnaissance des structures spécifiques aux mycobactéries par des récepteurs de l’hôte. Les récepteurs TLR (Toll-like receptor), découverts en 1997 [3], ont permis de comprendre des mécanismes essentiels de la reconnaissance des pathogènes. Nous avons étudié le rôle de ces récepteurs TLR dans la réponse à la tuberculose et la transmission de leur signal, notamment par la voie de signalisation MyD88 (myeloid differentiation protein 88) (Figure 1). Plusieurs études ont montré un phénotype relativement limité des souris déficientes en TLR2 et/ou TLR4 à l’infection aiguë à M. tb [4-7], ou à M. bovis BCG [8, 9], contrairement à l’extrême sensibilité des souris déficientes en TNF [1, 2]. Cependant, l’absence de TLR2 ou TLR4 semble conduire à un défaut du contrôle à long terme de l’infection chronique à M. tb [4, 7]. Une certaine redondance des récepteurs TLR n’est pas exclue, mais l’absence combinée de TLR2 et TLR4 ne compromet pas la réponse à l’infection par M. bovis BCG in vivo [9]. MyD88 est un adaptateur commun aux voies de signalisation des récepteurs TLR (hormis TLR3) et des récepteurs de l’IL-1 et de l’IL-18. In vitro, les macrophages et les cellules dendritiques des souris déficientes en MyD88 répondent très faiblement à la stimulation par M. bovis BCG, M. tb ou leurs antigènes isolés, en termes de production de cytokines pro-inflammatoires ou de nitrites [10, 11]. En revanche, l’expression de molécules de co-stimulation, marqueurs membranaires exprimés à la surface des cellules présentatrices d’antigène et indispensables à l’activation des lymphocytes T (cluster de différenciation : CD40, CD80, CD86), est normale, suggérant que les souris déficientes en MyD88 pourraient présenter un déficit de réponse innée tout en montrant une réponse adaptative à l’infection par les mycobactéries in vivo (Figure 2). Les souris déficientes en MyD88 infectées par M. tb par voie aérosol ne contrôlent ni la croissance ni la …