Paludisme : vers un nouveau traitement ! Malaria : towards a new treatment !

Le paludisme constitue la première endémie parasitaire dans le monde. Près de 40 % de la population mondiale vit en zone à risque et on enregistre entre 300 et 500 millions de cas cliniques chaque année avec plus de un million de décès, principalement des enfants de moins de cinq ans [1, 2]. Le paludisme est causé par un protozoaire du genre Plasmodium, qui infecte alternativement les hôtes humains et des moustiques du genre Anopheles. Parmi les quatre espèces à l’origine d’infections chez l’homme (Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae et P. ovale), P. falciparum provoque les infections les plus graves, souvent mortelles. De nombreux antipaludiques sont actuellement disponibles, mais le parasite a développé des chimiorésistances, notamment aux molécules les plus abordables pour les populations à risque (chloroquine et association sulfadoxine/pyriméthamine) [3]. Seuls les dérivés d’artémisinine et la quinine semblent, pour l’instant, épargnés par les phénomènes de résistance. La mise en place de bithérapies ne paraît plus suffisante pour contenir la maladie ; il est urgent de développer de nouveaux antipaludiques aux mécanismes d’action originaux et de faible coût [4]. Nous nous intéressons ici à la biogenèse membranaire de Plasmodium, au cours de sa phase intra-érythrocytaire. Le parasite prolifère à l’intérieur d’une vacuole parasitophore, dans l’érythrocyte mature, une cellule ayant perdu son noyau et la capacité de synthétiser protéines et lipides. Outre les organites habituels d’un eucaryote, Plasmodium possède un complexe apical (micronèmes, rhoptries et granules denses) servant à l’invasion, ainsi qu’une vacuole digestive et un apicoplaste (Figure 1B). Pour assurer sa prolifération (P. falciparum peut donner jusqu’à 30 nouveaux parasites au cours de son cycle de 40-48 heures), le parasite intracellulaire doit synthétiser de nombreuses membranes. Contrairement à la plupart des organismes eucaryotes, les membranes de Plasmodium sont dénuées de cholestérol et ont pour composante lipidique essentielle des phospholipides. Les deux phospholipides majoritaires sont la phosphatidylcholine (40-50 %) et la phosphatidyléthanolamine (35-45 %) ; le phosphatidylinositol représente jusqu’à 11 % tandis que la sphingomyéline y est quasi absente [5]. Plasmodium doit posséder et met en place ses propres voies de biosynthèse pour effectuer une néo-synthèse d’une quantité considérable de phospholipides (jusqu’à 6 fois le contenu de la cellule hôte). L’approche pharmacologique consiste à cibler cette biosynthèse indispensable à la construction des structures membranaires du parasite et donc à sa survie. Les phospholipides sont synthétisés à partir de têtes polaires et d’acide gras puisés dans le plasma. Ce métabolisme paraît unique par son intensité et la multiplicité des voies métaboliques utilisées (Figure 2A). Il combine des voies généralement présentes chez les procaryotes, les eucaryotes et, encore plus remarquable, les plantes. La principale voie de biosynthèse de phosphatidylcholine semble être la voie de synthèse de novo, dite voie de Kennedy, qui met en jeu un système d’import de choline et trois enzymes. Le laboratoire a aussi montré que la sérine pouvait être décarboxylée en éthanolamine, suivi d’une formation de phosphoryléthanolamine. Les données génomiques ont montré qu’une activité phosphoryléthanolamine méthylase, jusque-là uniquement décrite chez les plantes, pouvait prendre le relais conduisant à de la phosphorylcholine, et ensuite à la phosphatidylcholine. Ces voies de synthèse n’apparaissent pas pouvoir se compenser et paraissent donc non redondantes [5]. Notre équipe a élaboré une stratégie utilisant des analogues de choline potentiellement capables de bloquer l’import de choline et/ou d’altérer une ou plusieurs des enzymes de synthèse de phosphatidylcholine [5, 6]. Ces analogues ont été optimisés pour leur activité antipaludique. Une première génération de bis-ammonium quaternaire, dont G25 est le composé leader, a montré une très puissante activité antipaludique à la fois in vitro et in …