FR:

L’étude des modifications épigénétiques de la chromatine constitue aujourd’hui un domaine très actif de recherches. Mais l’intérêt pour l’épigénétique est plus large, ce dont ce cahier thématique s’efforce de rendre compte. Cette diversité ne permet pas une « définition » simple de l’épigénétique. L’étude historique montre comment l’épigénétique est toujours venue combler les insuffisances de la génétique. La distinction entre génétique et épigénétique trouve aussi son sens par rapport à l’objectif de tout être vivant, qui est de se reproduire : à la génétique, la reproduction de la structure primaire des composants macromoléculaires, à l’épigénétique, « le reste ».

EN:

Today, epigenetics is a very fashionable field of research. Modification of DNA by methylation, and of chromatin by histone modification or substitution represents a major fraction of the studies ; but this special issue shows that epigenetic studies are very diverse, and not limited to the study of chromatin. What is common behind these different uses of the word epigenetics ? A brief historical survey shows that epigenetics was invented twice, with different meanings : in the 1940s, by Conrad Waddington, as the study of the relations between the genotype and the phenotype ; in the 1960s, as the global mechanisms of gene regulation involved in differentiation and development ; what is common is that an approach distinct from genetics was in both cases considered as necessary because genetic models were incapable to address these problems. A good way to appreciate the relations between genetics and epigenetics is to realize that the main aim of organisms is to reproduce, and to consider the way organisms perform this task. Genetics is the precise means organisms have invented to reproduce the structure of their macromolecular components ; the genome is also used to control the level and place of this reproduction. All the other means organisms have used to reproduce were more or less the result of tinkering, and constitute the field of epigenetics, with its diversity and richness.

FR:

Les modifications épigénétiques de l’activité des gènes usent de modalités très diverses pouvant toutefois se placer dans un référentiel unique fondé sur des échelles corrélées chimique, spatiale et temporelle. Ce référentiel permet d’intégrer les mutations purement génétiques à l’une de ses extrémités, autorisant ainsi une nouvelle vision graduelle allant du génome à l’épigénome au lieu de les opposer. À l’autre extrémité se trouvent deux sortes d’épimutations à grande portée spatiale, et rapides à produire un changement phénotypique : d’une part, des réarrangements de la structure tridimensionnelle du chromosome peuvent influencer l’expression génique de manière héritable ; ces réarrangements semblent eux-mêmes résulter de la dynamique collective des activités liées à l’ADN, en particulier transcriptionnelles. D’autre part, les états régulatoires héritables, par exemple une différenciation cellulaire résultant de la bascule d’un « interrupteur » régulatoire bistable, mettent en jeu des effecteurs distribués dans le noyau ou le cytoplasme, voire aux confins de la cellule.

EN:

A cell transmits to its progeny the activity level of many of its genes, not just their sequence. Just like the sequence may vary through a mutation, the gene activity level may change through an « epimutation » (an epigenetic modification) which is heritable and does not entail any concomitant genetic alteration. An epimutation can have important phenotypic consequences, that eventually survive to the loss of the environmental conditions that triggered it. For instance, epimutations are responsible for the divergence between a neuron and an epithelial cell that both come from the same egg and contain the same genome complement. This phenotypic difference is much larger than the one between the neurons from two animal species with dissimilar genotypes, thereby underlining the importance of epimutations. Tradition opposes the genetic and epigenetic visions, the latter being often adequated to the DNA methylation phenomenon. However, epimutations display a rich spectrum of modes that can all fit in a unique reference system based on correlated chemical, spatial and temporal scales. This reference system allows the integration of purely genetic mutations at one of its ends, thus paving the way to a new, gradual vision that encompasses the genome and the epigenome. At the other end can be found two types of epimutations that are both wide-ranging in space and rapid in producing phenotypic alterations. Firstly, long-range rearrangements of the three-dimensional structure of the chromosome may influence gene expression in an heritable fashion. Such rearrangements seem to result from the collective dynamics of DNA-related activities, particularly transcription. Lastly, heritable regulatory states, e.g. a differentiated state that results from tipping a regulatory « toggle switch », involve components that are distributed throughout the nucleus or the cytoplasm, and possibly all the way to cell confines.

FR:

Si la paramécie apparaît comme un modèle de choix pour analyser les composantes épigénétiques de l’hérédité, cela tient sans doute à sa complexité structurale et fonctionnelle qui en fait une sorte de métazoaire non cellularisé. Ses deux caractéristiques les plus atypiques, en effet, sont la complexité de son organisation corticale - offrant une énorme amplification des structures centriolaires qui n’existent ailleurs qu’en deux exemplaires par cellule - et son dualisme nucléaire, avec un micronoyau diploïde à fonction germinale et un macronoyau très polyploïde, dérivé du micronoyau, mais contenant un génome « simplifié » dédié à la transcription. Cet article tente de décrire comment l’analyse génétique de caractères touchant justement à ces particularités - l’organisation du cortex et l’expression de fonctions macronucléaires - a conduit à mettre en évidence le rôle, dans l’hérédité cellulaire chez la paramécie, de trois composantes : génome, transcriptome et « structurome », trilogie qui a quelques chances d’avoir une signification biologique, voire évolutive, générale.

EN:

Since the middle of the last century, Paramecium has appeared as an intriguing genetic model, displaying a variety of heritable characters which do not follow the Mendel laws but are cytoplasmically inherited. The analysis of the hereditary mechanisms at play in this eukaryotic unicellular organism has provided new insight into epigenetics mechanisms. Interestingly, the revealing phenomena concern two pecularities of Paramecium, its highly elaborate surface structure (with thousands of ciliary basal bodies as cytoskeleton organizers), and its nuclear dualism (coexistence of a diploid « germline » micronucleus and a highly polyploid somatic macronucleus devoted to transcription, which contains a rearranged version of the germline genome). Analysis of variant cortical organization has led to the concept of structural inheritance, implying that assembly of new organelles and supramolecular protein complexes is guided by pre-existing organization. Analysis of other cytoplasmically inherited characters revealed that the developing macronucleus is epigenetically programmed by the maternal macronucleus through RNA-mediated, homology-dependent effects, suggesting the transcriptome should be recognized as a third actor in cellular inheritance, along with the « structurome » and the genome.

FR:

Les histones sont les pièces maîtresses de la compaction de l’ADN en chromatine et jouent un rôle majeur dans la régulation des fonctions du génome. Elles sont les cibles de multiples modifications post-traductionnelles qui apportent une information épigénétique. L’ensemble de ces modifications constituerait un « code histone », permettant d’associer à chaque combinaison de modifications un état particulier de la chromatine. De surcroît, les histones se déclinent sous forme de variants dont on sait qu’ils diffèrent par leur séquence, leur fonction et leur mécanisme d’incorporation dans la chromatine. Ce répertoire élargi d’informations permet d’envisager de nouvelles possibilités de régulation épigénétique.

EN:

Histones are the fundamental structural proteins intimately associated with eukaryotic DNA to form a highly ordered and condensed nucleoproteic complex termed chromatin. They are the targets of various posttranslational modifications including acetylation, methylation, phosphorylation and ubiquitination that modulate the structure/function of chromatin. The combinatorial nature of histone modifications is hypothesized to define a « histone code » that considerably extends the information potential of the genetic code, giving rise to epigenetic information. Moreover, most core histones consist of several nonallelic variants that can mark specific loci and could play an important role in establishment and maintenance of epigenetic memory. Here we will briefly present our current knowledge about histone posttranslational modifications and their implications in the regulation of epigenetic information. We will next describe core histone variants, insisting on their mode of incorporation into chromatin to discuss their epigenetic function and inheritance.

FR:

Dans la nature, certaines espèces, animales comme végétales, se reproduisent par parthénogenèse, c’est-à-dire uniquement à partir du gamète femelle, sans participation du gamète mâle. Chez les mammifères, la parthénogenèse naturelle n’a jamais été observée, ce qui suggère que le développement d’un embryon de mammifère requiert la présence des deux génomes maternel et paternel. Cela est dû à un phénomène, découvert au début des années 1980, appelé « empreinte génomique parentale » : il apparaît que, chez tous les mammifères, les génomes mâle et femelle qui se rencontrent dans l’oeuf fécondé sont marqués d’un sceau différent, nommé empreinte. Par la suite, l’identification de gènes spécifiques soumis à empreinte parentale a permis de montrer que cette empreinte conduit à une expression monoallélique, dépendante de l’origine parentale. Les caractéristiques moléculaires de ce phénomène de marquage épigénétique ont maintenant été décrites et permettent d’expliquer certaines maladies humaines liées à des gènes soumis à empreinte.

EN:

Genomic imprinting leads to parent-of-origin-specific monoallelic expression of about 60 known genes in the mammalian genome. It was discovered 20 years ago and the aim of this review is to summarize its main characteristics. The nature of the imprint, still unknown, is characterized by differential chromatin structure and DNA methylation. The imprint is reset at each generation during gametogenesis, which can be observed by demethylation in the PGCs, then gamete-specific remethylation. The imprinted genes are usually located in clusters and regulated by cis sequences such as imprinting centres, trans factors such as the insulator protein CTCF and/or large non coding antisense RNAs. Genetic and epigenetic abnormalities of the imprinted clusters can lead to human diseases such as Prader-Willi, Angelman or Beckwith-Wiedemann syndromes.

FR:

L’épidémie mondiale de syndrome métabolique - défauts des métabolismes glucidique et lipidique, obésité abdominale, dyslipidémie et hypertension, risques d’obésité, de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire - reflète la diversité des influences géoclimatiques et culturelles subies par les populations concernées et le caractère soudain des changements (alimentation pléthorique et/ou déséquilibrée, sédentarisation). Outre l’héritage progressif d’un « génotype économe », accumulé au cours de siècles ponctués par les famines, les individus des générations actuelles ont subi des altérations de leur programmation épigénétique, d’une part au cours de leur développement foetal et postnatal, en liaison avec une nutrition déséquilibrée et des désordres métaboliques maternels et, d’autre part, au cours de leur vie, en liaison avec leurs excès alimentaires et l’insuffisance de leur activité physique. Afin de convertir ce « phénotype économe », aujourd’hui devenu obsolète, en un « phénotype gaspilleur », il faut identifier les séquences concernées - gènes, soumis à empreinte ou non, ou transposons, procéder au décryptage des signaux épigénétiques en cause, de leur verrouillage ou de leur labilité, puis identifier ou concevoir des molécules (nutriments et médicaments) capables de prévenir (ou de modifier) un formatage épigénétique aberrant et inadapté.

EN:

The importance of epigenetic alterations has been acknowledged in cancer for about two decades by an increasing number of molecular oncologists who contributed to deciphering the epigenetic codes and machinery and opened the road for a new generation of drugs now in clinical trials. However, the relevance of epigenetics to common diseases such as metabolic syndrome and cardiovascular disease was less conspicuous. This review focuses on converging data supporting the hypothesis that, in addition to « thrifty genotype » inheritance, individuals with metabolic syndrome (MetS) - combining disturbances in glucose and insulin metabolism, excess of predominantly abdominally distributed weight, mild dyslipidemia and hypertension, with the subsequent development of obesity, type 2 diabetes mellitus (T2D) and cardiovascular disease (CVD) - have suffered improper « epigenetic programming » during their fetal/postnatal development due to maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances and also during their lifetime. Moreover, as seen for obesity and T2D, MetS tends to appear earlier in childhood, to be more severe from generation to generation and to affect more pregnant women. Thus, in addition to maternal effects, MetS patients may display « transgenerational effects » via the incomplete erasure of epigenetic marks endured by their parents and grandparents. We highlight the susceptibility of epigenetic mechanisms controlling gene expression to environmental influences due to their inherent malleability, emphasizing the participation of transposable elements and the potential role of imprinted genes during critical time windows in epigenetic programming, from the very beginning of development throughout life. Increasing our understanding on epigenetic patterns significance and small molecules (nutrients, drugs) that reverse epigenetic (in)activation should provide us with the means to « unlock » silenced (enhanced) genes, and to « convert » the obsolete human thrifty genotype into a « squandering » phenotype.

FR:

Si l’étude des causes génétiques du cancer (mutations, amplification ou perte de matériel chromosomique, translocations récurrentes) a longtemps occupé le devant de la scène, l’explosion récente des connaissances sur les acteurs moléculaires et les mécanismes sous-jacents qui, en modulant la structure de la chromatine, contrôlent l’expression des gènes a révélé le rôle prépondérant joué par des modifications épigénétiques dans le déclenchement et la progression de nombreuses maladies, en particulier des cancers. De plus, contrairement aux modifications génétiques, les modifications épigénétiques sont dynamiques et réversibles. La caractérisation d’inhibiteurs spécifiques de certains effecteurs épigénétiques a ouvert une nouvelle voie thérapeutique, la thérapie épigénétique, qui semble très prometteuse, certaines molécules étant déjà en essais cliniques.

EN:

Epigenetics is defined as « the study of mitotically and/or meiotically heritable changes in gene expression that cannot be explained by changes in the DNA sequence ». Setting up the epigenetic program is crucial for correct development and its stable inheritance throughout its lifespan is essential for the maintenance of the tissue- and cell-specific functions of the organism. For many years, the genetic causes of cancer have hold centre stage. However, the recent wealth of information about the molecular mechanisms which, by modulating the chromatin structure, can regulate gene expression has high-lighted the predominant role of epigenetic modifications in the initiation and progression of numerous pathologies, including cancer. The nucleosome is the major target of these epigenetic regulation mechanisms. They include a series of tightly interconnected steps which starting with the setting (« writing ») of the epigenetic mark till its «reading» and interpretation will result in long-term gene regulation. The major epigenetic changes associated with tumorigenesis are aberrant DNA methylation of CpG islands located in the promoter region of tumor suppressor gene, global genomic hypomethylation and covalent modifications of histone N-terminal tails which are protruding out from the nucleosome core. In sharp contrast with genetic modifications, epigenetic modifications are highly dynamic and reversible. The characterization of specific inhibitors directed against some key epigenetic players has opened a new and promising therapeutic avenue, the epigenetic therapy, since some inhibitors are already used in clinical trials.

FR:

Les succès récents du clonage animal démontrent que le noyau d’une cellule somatique adulte différenciée peut retourner à un état de type embryonnaire, lui permettant de repasser par les étapes qui conduisent à la naissance d’un animal viable et normal. Même si les rendements restent très faibles, l’obtention de ces animaux illustre la plasticité extraordinaire du noyau et l’influence de son environnement cytoplasmique sur le profil d’expression des gènes. Seul jusqu’à présent le cytoplasme ovocytaire s’est montré capable d’induire une telle « reprogrammation ». Les mécanismes moléculaires sous-jacents font désormais l’objet de nombreuses études, notamment pour comprendre les modifications des marques épigénétiques et les remaniements de structure chromatinienne impliqués dans cette reprogrammation. Cet article fait le point sur les principaux résultats obtenus par la mise en oeuvre de cette approche expérimentale qu’est le clonage.

EN:

The fact that the nucleus of a differentiated somatic cell can be reprogrammed in order to sustain embryonic development is now well established. Experiments of somatic cell nuclear transfer (cloning) have proved that a foreign nucleus introduced into an enucleated oocyte can give rise to physiologically normal offsprings, with a normal lifespan. Such evidence of genome expression plasticity is also observed experimentally with heterokaryons, created by the fusion or the nuclear transfer between two somatic cells, where differentiated nuclei are able to express genes characteristic of the host cell. However, the epigenetic mechanisms that permit nuclear plasticity remain poorly understood. In this paper we present the main evidences showing important modifications of the large scale organisation of chromosomal domains and of the DNA methylation pattern upon nuclear transfer and during the first cleavages. These modifications of epigenetic marks, brought by an intimate contact between the chromatin and the recipient oocyte cytoplasmic factors, appear essential for further development. They are established over the first cell cycles of development. The onset of embryonic genome activation and the first cellular differentiation events that occur over the implantation period are two additional check-points of reprogramming that appear to be also highly dependant on epigenetic alterations. Beyond those stages, defective placental functions might be directly responsible for the fetal and postnatal physiopathologies frequently observed in cloned animals. No direct link between preimplantation reprogramming defaults, placental disfunctions and low development to term has been established yet. The epigenetics studies which are now used to characterise loci specific and probably genotype dependant alterations in cloned animals of different species will provide unvaluable help to define the role of epigenesis in the achievement of a developmental program.

FR:

Les plantes se distinguent de la plupart des animaux par leur absence de mobilité. Cette vie statique les contraint à faire face aux agressions et aux autres changements de l’environnement à l’aide de réponses physiologiques et de modes de développement appropriés. Chez les végétaux, l’embryogenèse cesse peu après la mise en place de deux groupes de cellules souches, les méristèmes racinaire et caulinaire, qui produiront après germination, de manière itérative, tiges, feuilles et racines. Cette organogenèse post-embryonnaire est particulièrement sensible aux conditions du milieu, ce qui confère aux plantes une plasticité phénotypique rarement observée dans le monde animal. Par ailleurs, alors que chez l’animal la lignée germinale est établie tôt au cours du développement, les fleurs sont élaborées tardivement et à partir de méristèmes ayant préalablement participé au développement végétatif des parties aériennes. Enfin, les plantes se singularisent par des capacités de dédifférenciation et de régénération presque illimitées, qui s’expliquent par le fait que, chez ces espèces, l’identité des cellules est déterminée moins par le lignage que par le positionnement. Il est donc raisonnable de penser que les mécanismes de mémoire cellulaire, et notamment ceux reposant sur la chromatine, jouent un rôle moindre dans le développement des végétaux que dans celui de la plupart des animaux. Cependant, la méthylation de l’ADN, ainsi que de nombreuses autres modifications chromatiniennes associées à l’activation ou l’inactivation stable de la transcription au travers des divisions cellulaires sont trouvées dans ces deux règnes. De fait, nous décrirons dans cet article plusieurs processus épigénétiques bien étayés chez les plantes. Néanmoins, il semble que ceux-ci contribuent plus à la production de variants d’expression transmis au travers des générations qu’à la régulation de l’expression génique au cours du développement.

EN:

Plant life strategies differ radically from those of most animals. Plants are not motile, and can only face stress by developing appropriate physiological responses. In addition, many developmental decisions take place during post-embryonic life in plants, whereas vertebrate and invertebrate development is nearly complete by the time of birth. For instance, while the germ line is typically set aside early during embryogenesis in animals, plants produce gametes from stem cell populations that were previously used for the vegetative growth of shoots. Nevertheless, plants and animals have similar nuclear organization, chromatin constitution and gene content, which raises the question as to whether or not fundamental differences in the use of genetic information underlie their distinct life strategies. More specifically, we would like to know if chromatin and the epigenetically defined, heritable cell fates that it can confer play comparable roles in plants and animals. Here we review our current knowledge on chromatin-mediated epigenetic processes in plants. Based on available evidence, we argue that epigenetic regulation of gene expression plays a relatively minor role in plants compared to mammals. Conversely, plants appear to be more prone than other multicellular organisms to the induction of chromatin-based, epigenetically modified gene activity states that can be transmitted over many generations. These so-called “epimutations” may therefore represent a significant proportion of the natural genetic variation seen in plants. In humans, epimutations are frequently observed in cancers, and given their metastable nature, they could also play an important role in familial disorders that do not demonstrate clear Mendelian inheritance.

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Aux mécanismes de plasticité cellulaire communs à toutes les cellules, les neurones ajoutent ceux de l’élaboration des formes et des fonctions qui leurs sont spécifiques. L’épigenèse synaptique est l’ensemble des ajustements morphofonctionnels des contacts synaptiques induits par l’environnement, dans la fenêtre de variabilité contrôlée par les réseaux de gènes, eux-mêmes sélectionnés pendant l’évolution du cortex cérébral. Dans le paradigme dominant aujourd’hui, l’épigenèse synaptique constitue le mécanisme matériel du stockage des signaux représentant le monde environnant dans le cortex cérébral. La notion de périodes critiques au cours du développement ouvre l’inscription épigénétique de l’histoire de l’individu dans l’affinage final des formes et des fonctions de ses neurones. Cette « ouverture épigénétique », maximale dans le cerveau humain, est probablement la source de la très grande adaptabilité cognitive de notre espèce, mais peut-être aussi une de ses fragilités.

EN:

Synaptic plasticity, or epigenesis, is present and varies throughout the whole life of the cerebral cortex. The adult synapse is formed of large and variable proteins assemblies acting as molecular switches leading to many distinct functional states. In the flow of activity circulating through the synaptic circuits, these multiple synaptic states transitions are modulated by the levels and sequences of activations of the pre- and post-synaptic domains. The efficiency of synaptic transmission is also modulated by competition and/or cooperativity with neighbouring synapses, and by many neuromodulations. Some transitions eventually lead to synaptogenesis. In the adult cerebral cortex, synaptogenesis remains a local event ; axonal and dendritic arbors are not reshaped. On the contrary, during pre- and post-natal synaptogenesis, the same molecular mechanisms lead to a significant reorganization of the axonal and dendritic arbors. Early in the development, synapses are generated and differentiate under the control of robust mechanisms governed by genes. Then, during the critical periods, extending from the end of gestation to the end of puberty, the refinment of the synaptic architecture becomes experience-expectent. This «epigenetic opening» of synaptogenesis to environment is maximal in the human brain. It is the source of the exceptional cognitive adaptability of our species, and possibly one of its major fragility. Epigenetic manipulations of these critical periods are undertaken, allowing restoration of synaptic plasticity also in the adult brain.

FR:

La schizophrénie est une maladie complexe et grave, qui touche 0,5 % à 1,0 % de la population. Cette maladie, qui s’installe dès l’adolescence (15-25 ans), est progressive et souvent irréversible, avec un coût social très élevé. Les symptômes positifs, comme les hallucinations, sont assez bien contrôlés par divers « antipsychotiques », tandis que les troubles cognitifs et déficitaires restent difficiles à traiter. Les antipsychotiques possèdent des profils d’interactions avec des récepteurs très différents, mais interagissent tous avec les voies dopaminergiques dont l’activité est perturbée chez les patients souffrant de schizophrénie. La dopamine agit par l’intermédiaire de cinq classes de récepteurs, ce qui représente une palette étendue pour l’élaboration de nouvelles approches thérapeutiques. Des résultats expérimentaux récents suggèrent que les récepteurs de sous-type D₃ sont impliqués dans l’étiologie de la schizophrénie, et les premières études cliniques utilisant des antagonistes D₃ ont été récemment mises en route pour évaluer cette hypothèse.

EN:

Schizophrenia is a complex and serious disorder which affects some 0.5-1.0 % of the population. The disease generally begins in adolescence. This early onset, together with the progressive and often irreversible nature of schizophrenia, account for its high social cost. Positive symptoms, such as hallucinations, are generally well-controlled by antipsychotics, whereas cognitive and deficit symptoms are poorly-treated. All antipsychotic agents, irrespective of their overall receptor-binding profiles, interact with dopaminergic mechanisms that are known to be perturbed in schizophrenic patients. Dopamine exerts its actions via five classes of receptor, offering a broad palette of targets for the conception of novel antipsychotic agents. The present article focuses on the relevance of dopamine D₃ receptors to the aetiology and treatment of schizophrenia. Experimental studies suggest that, as compared to other drugs, antipsychotic agents which preferentially block D₃ receptors may possess therapeutic advantages, notably in the control of cognitive symptoms. The first clinical studies for the evaluation of this hypothesis have recently got underway.