Un nouveau rôle pour le récepteur périphérique des benzodiazépines ? A new role for peripheral benzodiazepine receptor ?

Le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR) est une protéine membranaire de 18 kDa initialement mise en évidence par ses propriétés de liaison du diazépam (Valium^®) dans les tissus n’appartenant pas au système nerveux central. Cette localisation s’accompagne de propriétés pharmacologiques qui le distinguent du récepteur central des benzodiazépines, encore appelé récepteur GABAa. En particulier, le PBR présente une affinité plus faible pour le diazépam que le récepteur central. Plusieurs classes de ligands ont été testées et une isoquinoline, le PK 11195, a été décrite comme le ligand le plus spécifique du PBR. Les études de fractionnement subcellulaire ont permis de montrer que le PBR présentait une localisation majoritairement mitochondriale, avec une insertion dans la membrane externe de cet organite. Le PBR est exprimé dans tous les tissus examinés à ce jour, la plus forte expression étant observée dans les tissus connus pour synthétiser les hormones stéroïdiennes, glandes surrénales, testicules, ovaires, et dans les astrocytes [1]. De nombreux rôles du PBR ont été rapportés [1, 2], en particulier - compte tenu de sa localisation - dans la biosynthèse des stéroïdes. Un certain nombre d’études suggère plus précisément un rôle du PBR dans le transport du cholestérol. En effet, il a été montré que le PBR recombinant reconstitué dans des membranes lipidiques artificielles possède des sites de liaison de forte affinité pour le cholestérol [3]. Ces sites pourraient être localisés dans le domaine carboxyterminal de la protéine, comme le suggèrent les données structurales couplées aux études de mutagenèse dirigée [4]. Il a également été observé, in vivo, que le PBR était impliqué dans le transport du cholestérol de la membrane externe vers la membrane interne des mitochondries, étape limitante dans la biosynthèse des stéroïdes [5]. Cette fonction de transport du cholestérol par le PBR a été aussi décrite dans le foie [5], organe de biosynthèse des sels biliaires ayant pour précurseur le 27-hydroxycholestérol. Le mécanisme de transport du cholestérol, qui n’est pas encore clairement élucidé (Figure 1), impliquerait une activation par les ligands du PBR, le DBI (diazepam binding inhibitor, une endozépine décrite comme un ligand endogène) ou le PK 11195. Cette fonction de transport du PBR a été également décrite pour d’autres molécules comme les protoporphyrines IX [6], précurseurs de plusieurs groupes prosthétiques comme les hèmes ou les hémoprotéines (les cytochromes ou les phytochromes). La diversité des fonctions du PBR observée in vivo pourrait être liée à son association avec d’autres protéines, mitochondriales ou non. Parmi les protéines décrites pour interagir avec le PBR, on peut citer le VDAC (voltage-dependant anion channel), canal de la membrane externe des mitochondries impliqué dans le transport d’ions (Figure 1) et de métabolites [7]. Son rôle semble particulièrement important dans l’homéostasie du Ca²⁺ et pourrait être la clé de l’implication du PBR dans des processus de régulation de l’apoptose. La présence du PBR a été décrite dans différents organes du système digestif (glandes salivaires, foie). Le DBI et ses peptides dérivés, TTN (triakontétraneuropeptide) et ODN (octadécaneuropeptide), ont quant à eux été trouvés tout le long du tractus digestif. L’ensemble de ces résultats nous a conduits à rechercher la présence de la protéine dans l’estomac [8] et dans l’intestin [9] chez le rat. Nous avons montré que la protéine est présente dans les cellules à mucus et les cellules pariétales de l’estomac. Des travaux en cours montrent que le PBR est également présent dans les entérocytes des différents segments de l’intestin (duodénum, jéjunum, iléon et côlon), avec une localisation mitochondriale [9]. Ces résultats, en accord avec les données publiées précédemment sur la présence du ligand endogène (DBI) …