Thérapie cellulaire de l’ischémie des membres inférieurs Cell therapy in ischemia

Le stade ultime de l’évolution de l’artériopathie des membres inférieurs est l’ischémie dite critique. Elle est définie par des douleurs ischémiques répétées de repos depuis plus de deux semaines, une ulcération, ou une gangrène du pied ou des orteils, avec une pression artérielle systolique mesurée au niveau de la cheville, inférieure à 50 mm de mercure (Hg), et/ou une pression artérielle systolique mesurée au niveau des orteils, inférieure à 30 mmHg [1]. L’évolution clinique est souvent péjorative. Ainsi, le taux d’amputation est de l’ordre de 25 % après un an d’évolution. Les localisations multifocales de l’athérosclérose et l’âge moyen élevé des patients expliquent aussi l’importante mortalité observée dans cette maladie. Dans tous les cas, la restauration d’une perfusion par pontage ou angioplastie doit être envisagée en première intention. Elle n’est cependant réalisable que dans 70 % des cas. De plus, la perméabilité des pontages, surtout dans l’ischémie critique, est médiocre avec une perméabilité de 50 à 70 % à trois ans. L’occlusion des pontages est devenu une cause fréquente d’ischémie critique des membres inférieurs. Lorsque la revascularisation est impossible, les prostanoïdes ont été essayés mais sans succès probant [2]. Aucune autre thérapeutique n’a démontré son utilité dans ce contexte (pour revue, voir [1]). Le traitement actuel repose donc sur les soins locaux des troubles trophiques associés éventuellement à une antibiothérapie prescrite par voie générale. C’est dans ce contexte d’impasse thérapeutique que les stratégies de thérapie génique et cellulaire sont actuellement en cours d’évaluation dans l’ischémie critique des membres inférieurs. Une approche de thérapie génique a été initialement développée par l’équipe de Jeffrey Isner, et reprise depuis par plusieurs équipes [3-6]. Seule une dizaine d’essais de thérapie génique ont été réalisés ou sont en cours dans le traitement des artériopathies des membres inférieurs. Ces essais de phase I ou II sont destinés à vérifier l’innocuité de la thérapie génique et le bien-fondé du concept de stimulation de l’angiogenèse dans l’ischémie des membres inférieurs. Les premiers essais cliniques ont été réalisés chez des patients atteints d’artériopathie sévère des membres inférieurs et ne pouvant pas bénéficier d’une revascularisation par pontage ou angioplastie. Actuellement, l’on privilégie une approche utilisant l’injection d’un plasmide nu exprimant un facteur de croissance (par exemple VEGF, vascular endothelial growth factor, ou FGF-1, fibroblast growth factor) directement dans les muscles du mollet et de la cuisse, qui vont intégrer le plasmide et ensuite sécréter le facteur de croissance d’intérêt. Une amélioration locale de la perfusion a été démontrée par une augmentation des index de pression systolique ainsi que par angiographie. Les seuls effets secondaires observés ont été des oedèmes transitoires de la partie inférieure de la jambe. La même stratégie est également en cours d’étude dans la maladie coronaire, utilisant les mêmes gènes ou d’autres approches (pour revue, voir [7-12]). La seule étude effectuée en double aveugle contre placebo, une étude de phase II multicentrique européenne, dont le promoteur est le laboratoire Aventis (étude TALISMAN), a inclus 122 patients ayant une ischémie critique avec troubles trophiques. Elle utilise un plasmide nu, injecté par voie intramusculaire, codant pour le FGF-1. Ses résultats devraient être disponibles l’année prochaine. Dès 1997, le groupe de T. Asahara et J. Isner a mis en évidence dans la circulation des progéniteurs endothéliaux, qui, après isolement et amplification ex vivo, sont capables de participer à l’angiogenèse dans des modèles animaux d’ischémie [13]. Les progéniteurs des cellules endothéliales, exprimant l’antigène CD34 et d’origine médullaire, jouent un rôle majeur dans la vasculogenèse dans les conditions physiologiques ou pathologiques. La thérapie cellulaire au moyen de ces progéniteurs endothéliaux permet de stimuler l’angiogenèse dans des modèles animaux [14-17]. …