Différenciation artérioveineuse : génétique ou hémodynamique ? Arteriovenous differentiation: genetics or hemodynamics ?

Le système vasculaire adulte comprend trois compartiments : artériel, veineux et lymphatique, mais jusqu’à récemment, le contrôle de l’identité de ces vaisseaux était mal connu. Au cours du développement embryonnaire, la mise en place du réseau artérioveineux s’effectue très précocement, peu après les premiers battements cardiaques, afin d’assurer la circulation embryonnaire. La découverte récente de marqueurs artériels et veineux spécifiques pouvait laisser supposer une prédétermination des cellules endothéliales (CE) à participer soit à une artère, soit à une veine et, de ce fait, un destin irréversiblement fixé par des facteurs génétiques. En dépit de l’expression de ces gènes spécifiques, nous avons montré que les CE gardent une plasticité vis-à-vis de leur différenciation artérielle ou veineuse, et ce en relation avec des facteurs hémodynamiques. Dans l’embryon, la mise en place du réseau endothélial primitif s’effectue alors que le coeur ne bat pas encore, lors du processus de vasculogenèse [1]. Lorsque le coeur devient fonctionnel et que la circulation s’établit, ces vaisseaux primitifs sont remodelés en artères ou en veines. Cette étape est cruciale pour la survie de l’embryon, et de nombreuses mutations de gènes impliqués dans le développement vasculaire conduisent à la mort des embryons au cours de cette phase de différenciation [2]. L’apparente homogénéité des vaisseaux primitifs avant leur remodelage pouvait suggérer une implication importante des forces hémodynamiques dans ce remodelage [3]. Nous avons récemment réalisé une étude détaillée du remodelage du plexus vasculaire primitif en artères et en veines chez l’embryon de poulet [4]. Dans ce modèle, on peut visualiser directement, in vivo, la circulation sanguine et le sens du flux par vidéo-microscopie. Le sang artériel qui sort du coeur via les aortes dorsales, gagne le sac vitellin au niveau des artères omphalomésentériques puis de leurs branches avant de retourner au coeur, soit directement, soit via le sinus marginal et le plexus veineux antérieur. L’observation minutieuse de la circulation à ce stade révèle que le flux artériel, qui provient du coeur, et le flux veineux, qui y retourne, circulent au sein d’un même tube endothélial, le caractère artériel ou veineux étant déterminé par le sens du flux. Cette configuration particulière de la circulation embryonnaire contraste avec celle de l’adulte où sang artériel et sang veineux empruntent des conduits différents. Si elle persistait, cette configuration créerait d’importantes anastomoses artérioveineuses avec pour conséquence un déficit de perfusion des régions les plus distales du sac vitellin et la mort de l’embryon. L’embryon a résolu le problème simplement, en déconnectant des branches annexes du réseau artériel pour limiter le nombre de capillaires appelés à former l’artère omphalomésentérique. Ce processus est contrôlé par le flux sanguin qui croît dans les tubes vitellins majeurs, ce qui entraîne une diminution du diamètre des tubes annexes suivie de leur obturation. Ces vaisseaux déconnectés sont, par la suite, réutilisés pour façonner le réseau veineux secondaire qui se met en place dorsalement et parallèlement au réseau artériel [4]. Pour se reconnecter à la circulation veineuse, les branches annexes bourgeonnent dorsalement et perpendiculairement aux artères. Les bases moléculaires de ce processus demeurent encore inconnues, mais doivent assurément impliquer certains des récepteurs de guidage neuronal exprimés au sein des CE artérielles et veineuses. Au cours des dernières années en effet, plusieurs molécules spécifiques des CE artérielles ou veineuses ont été identifiées. Toutes sont également exprimées dans le système nerveux où elles contrôlent la destinée et le guidage des précurseurs neuronaux et des axones, ce qui suggère leur rôle dans l’établissement du réseau vasculaire. Les CE artérielles du poisson zèbre, du poulet et de la souris expriment sélectivement l’éphrine-B2, la neuropiline 1 (NRP1), le récepteur notch3, le ligand de Notch Delta- …