Eya, un activateur transcriptionnel à activité tyrosine-phosphatase The transcriptional activator Eya is a tyrosine phosphatase

Le gène Eya1 est connu des cliniciens pour son implication dans le syndrome BOR (branchio-oto-rénal) caractérisé par des atteintes rénales, de l’oreille interne et des dérivés des arcs branchiaux [1]. Des mutations de Eya1 (eya du nom du gène eyes absent, voir ci-dessous) ont également été décrites chez les patients BO [2], et le gène Eya4, situé au locus DFNA10, est associé à une surdité chez l’homme [3]. L’invalidation fonctionnelle du gène Eya1 chez la souris reproduit l’ensemble des phénotypes des patients BOR et l’étude de ce modèle animal suggère que Eya1 participe au contrôle de la prolifération cellulaire (directement ou en protégeant les cellules de l’apoptose) [4, 5]. Jusqu’à présent, on ne connaissait de la fonction moléculaire des protéines Eya que leur rôle de co-activateurs transcriptionnels associés aux protéines Six. Des résultats récents montrent que les protéines Eya possèdent également une fonction enzymatique tyrosine-phosphatase dont l’importance physiologique a été démontrée chez la drosophile. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives quant à l’interprétation du rôle de Eya au cours du développement embryonnaire normal, mais aussi dans l’étiologie du syndrome BOR. Peut-être qu’une fois encore, la recherche chez la mouche permettra la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour l’homme. Initialement le gène eyes absent (eya) a été caractérisé chez la drosophile, où il joue un rôle crucial dans le développement de l’oeil. Eya agit au sein d’un réseau de gènes liés par des boucles de régulation transcriptionnelle positives et réciproques, qui inclut eyeless (ey, homologue de Pax6), sine oculis (so/Six) et dachshund (dach). Des mutations de chacun de ces gènes entraînent une absence, ou un développement anormal, de l’oeil composé chez l’insecte. Ces gènes codent pour des facteurs de transcription (Ey et So lient directement l’ADN sur des sites spécifiques) ou des cofacteurs (Eya et Dach) qui agissent en synergie, via des interactions protéiques directes. En particulier, des interactions Eya-So et Eya-Dach ont été caractérisées. Ces gènes ont été qualifiés de master genes car lorsqu’ils sont exprimés dans des territoires ectopiques, tels que le disque imaginal de la patte ou de l’antenne dans l’embryon de drosophile, ils commandent la formation d’un oeil additionnel [6]. Par homologie de séquence, des homologues de eya ont été identifiés chez les vertébrés (quatre gènes chez la souris et l’homme). Les domaines protéiques impliqués dans les interactions avec Six et Dach ont été particulièrement bien conservés. D’ailleurs, des synergies fonctionnelles ont été mises en évidence entre les protéines de souris [7, 8], indiquant que les mécanismes moléculaires décrits chez la drosophile pourraient être actifs chez les vertébrés. Néanmoins, le rôle activateur des cofacteurs Dach semble remis en cause (un effet répresseur de Dach1 a été observé [9, 10], alors que Dach2, stabilisé sur le complexe Six-Eya par la protéine CBP, joue un rôle activateur (Figure 1C) [11]). Par ailleurs, des observations surprenantes ont été faites. Par exemple, l’absence de localisation nucléaire des protéines Eya en l’absence de leur partenaire Six dans les cellules COS [8], ou encore l’interaction de Eya avec les petites protéines G monomériques activées (Gα_i et Gα_Z) qui la retient à la membrane plasmique (Figure 1C) [12]. Ces observations posent la question d’un éventuel rôle de Eya dans la transduction d’un signal extracellulaire. Trois articles parus dans Nature au mois de décembre 2003 décrivent l’activité phosphatase des protéines Eya [10, 13, 14]. Non seulement, la région carboxyterminale de ces protéines est très conservée, mais en plus elle présente trois motifs caractéristiques des enzymes de la classe des haloacid dehalogenase hydrolases (HAD) (Figure 1B). L’analyse biochimique a révélé que ce domaine …