Le récepteur des phosphatidylsérines, une arlésienne qui nous surprend toujours Phosphatidylserine receptor and clearance of apoptotic cells

Dans le contexte de la mort par apoptose, une énigme qui est encore loin d’être résolue concerne les paramètres moléculaires et temporaux qui régissent l’élimination des « cadavres » (Figure 1), aspect souvent négligé mais fondamental car son déficit entraîne des répercussions importantes sur la réponse immunitaire [1]. En particulier, si une pléthore de signes moléculaires indiquant une mort cellulaire imminente ont été définis, ainsi que les caractéristiques des récepteurs impliqués dans la reconnaissance de ces cellules apoptotiques par les cellules phagocytaires, on sait très peu de choses des événements engageant les paires ligand-récepteur. La modification princeps liée à l’apoptose, l’exposition de phosphatidylsérines (PS) sur le feuillet externe de la membrane cellulaire, n’échappe pas à cette règle [1]. Depuis que les travaux pionniers de V. Fadok [2] ont révélé le rôle déclenchant des PS dans la phagocytose d’une cellule mourante, la quête du récepteur de ces lipides membranaires a commencé. Elle a été laborieuse car pendant longtemps toute nouvelle molécule candidate s’est révélé incapable de distinguer la PS d’autres lipides membranaires. Fina-lement, par une approche de biopanning (sélection d’un répertoire de molécules exprimées à la surface de phages filamenteux pour leur liaison à une cible), V. Fadok a abouti à l’identification d’une nouvelle protéine très conservée et qui mérite son appellation de récepteur de la PS (PSR) [3]. Si la conservation à travers l’évolution est rassurante, la séquence en elle-même est quelque peu surprenante. D’après les prédictions, il s’agirait d’une protéine transmembranaire de type II, par ailleurs dotée d’une séquence extracellulaire assez courte [3]. Peut-être que cette particularité structurale sous-tend que la reconnaissance des PS fait intervenir un complexe multimoléculaire, responsable alors des difficultés d’identification du récepteur, voire du halo de mystère qui l’entoure toujours. En particulier, nous n’avons aucun éclairage morphologique ou biochimique sur le fonctionnement du PSR au cours de l’enlèvement des cadavres de cellules apoptotiques. La nature moléculaire du récepteur est sans doute en cause car, outre sa faible immunogénicité, sa structure est peu propice à la génération d’outils substitutifs d’analyse, comme les chimères autofluorescentes. Ce manque d’informations est devenu encore plus sensible depuis les analyses des phénotypes induits par l’absence du PSR chez C. elegans [4] et la souris [5, 6]. En effet, si les données confirment dans leur ensemble l’implication du PSR comme « avaleur » de cellules apoptotiques (l’engulfment anglophone), elles soulèvent d’autres questions. Le PSR a été identifié chez le nématode, et l’analyse des mutants « perte de fonction » [4] montre un défaut d’élimination des cadavres, certes faible mais convaincant, parfaitement corrigé par la réintroduction du PSR homologue, partiellement si c’est l’orthologue humain qui est exprimé. À défaut de données morphologiques, l’analyse de double-mutants (PSR et ced) et les expériences de bypass positionnent clairement l’action de PSR en amont de l’un des deux circuits de contrôle de l’absorption des cadavres définis à ce jour. Il s’agit de la voie ced-2, ced- 5, ced-10 et ced-12 en opposition à celle définie par le groupe de gènes ced-1, ced-6 et ced-7 [7]. Chez les mammifères, cette voie est typiquement déclenchée par l’engagement des intégrines et aboutit à la polymérisation de l’actine, et donc à la phagocytose, par activation de l’effecteur Rac1 [7]. On remarquera que, contrairement à l’inactivation des gènes en aval [7], celle du PSR n’entraîne aucun défaut de migration cellulaire ni aucun autre phénotype associé [4]. Cela suggère une spécifité fonctionnelle acquise par le PSR, qui contraste avec la promiscuité fonctionnelle des molécules effectrices en aval. Le phénotype qu’induit chez la souris la délétion du gène codant pour le PSR est totalement différent et très radical, puisque les …