Bases moléculaires de l’acrodermatite entéropathique Molecular bases of acrodermatitis enteropathica

L’acrodermatite entéropathique (AE) est un syndrome héréditaire rare de déficience en zinc, transmis selon un mode autosomique récessif. Apparaissant dès la naissance ou au moment du sevrage [1], l’AE se définit théoriquement par la présence de trois symptômes pathognomoniques : une dermatite acrale (des extrémités) et péri-orificielle, une diarrhée et une alopécie [2]. Ces symptômes sont la conséquence précoce d’une déficience nutritionnelle en zinc due à une malabsorption dans le duodénum et le jéjunum. Le corps humain ne possédant pas de véritable réserve de zinc, la déficience s’étend rapidement à tout l’organisme et se manifeste par un tableau clinique extrêmement vaste, reflétant le rôle physiologique crucial de cet oligo-élément ; si aucun traitement n’est apporté, le manque de zinc conduit à terme à une défaillance organique généralisée et, finalement, à la mort de l’individu [2]. L’importance d’un diagnostic correct est donc d’autant plus grande que, lorsqu’il est posé, une simple supplémentation orale quotidienne de zinc permet de faire disparaître tous les symptômes en quelques jours. En 2002, nous avons cloné un nouveau gène, SLC39A4, dont les caractéristiques nous ont suggéré son rôle déterminant dans la pathogénie de l’AE [3]. Nous avons ainsi observé que SLC39A4 se localisait dans le locus chromosomique de susceptibilité à l’AE déterminé par K. Wang et al. en 8q24.3 [4], qu’il était exprimé dans le duodénum et le jéjunum - les deux sites intestinaux incriminés dans l’AE [1, 5] - et qu’il codait pour une protéine dont la structure est fortement homologue avec celle des transporteurs membranaires connus pour absorber le zinc dans la cellule (Figure 1). De plus, tous les patients atteints d’AE alors inclus dans l’étude présentaient des mutations délétères de SLC39A4, la coségrégation se révélant parfaite entre le génotype et le phénotype au sein des familles des patients [3]. Une étude parallèle confirmait l’altération de SLC39A4 pour d’autres familles atteintes d’AE et révélait que, chez la souris, la protéine Slc39a4 était exprimée sur la face apicale des entérocytes des villosités intestinales, précisément là où s’effectue l’absorption du zinc [6]. Récemment, la fonction d’absorption spécifique du zinc par Slc39a4 a été prouvée expérimentalement par la transfection de son ARNm dans des modèles cellulaires aussi différents que des cellules embryonnaires humaines et des ovocytes de xénope [7] (S. Küry et N. Ford, données non publiées). Des études in vivo chez la souris ont montré, quant à elles, que l’activité de transport de Slc39a4 dans l’intestin grêle est inversement proportionnelle à la richesse en zinc des nutriments. Lorsque l’apport alimentaire est carencé en zinc, les transcrits ARNm entérocytaires de SLC39A4 augmentent et les nombreuses protéines synthétisées se localisent majoritairement dans la membrane apicale (Figure 2). Au contraire, un excès de zinc provoque une diminution de la transcription et une séquestration des protéines Slc39a4 par endocytose dans des compartiments intracellulaires [7]. La régulation fine de SLC39A4 en fonction des apports alimentaires de zinc suggère le rôle prépondérant de ce gène dans l’homéostasie du zinc, justement en cause chez les patients atteints d’AE. Or, des expériences d’expression fonctionnelle cellulaire ont démontré que les mutations faux-sens observées chez ces patients induisent une diminution d’absorption du zinc par Slc39a4 (Figure 2) [8] (S. Küry et N. Ford, données non publiées) ; certaines empêchent la localisation de Slc39a4 dans la membrane apicale en altérant sa glycosylation protéique, tandis que d’autres affectent sa conformation fonctionnelle [8]. Ainsi, la preuve est désormais faite du lien de causalité existant entre les anomalies de SLC39A4 et l’AE. La caractérisation du gène codant pour l’AE nous a servi à mettre au point un test moléculaire de SLC39A4 pour la détection des …