PCSK9 : un nouveau gène impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale PCSK9 : a new gene involved in familial hypercholesteremia

L’hypercholestérolémie familiale se traduit cliniquement par des concentrations plasmatiques élevées de lipoprotéines de basse densité (LDL, low density lipoproteins), par des dépôts de cholestérol dans les tendons et la peau (xanthomes), ainsi que dans les artères (athérome), provoquant des accidents cardiovasculaires prématurés. Dans la plupart des cas recensés, c’est un désordre génétique à transmission autosomique dominante provenant de mutations dans le gène codant pour le récepteur des LDL qui est à l’origine de cette maladie [1]. Des mutations du gène codant pour l’apolipoprotéine B100 (apoB100), notamment dans le domaine permettant la reconnaissance et la capture par le récepteur des LDL de l’apoB100, provoquent également un phénotype d’hypercholestérolémie familiale (familial ligand-defective apoB100) [1]. Enfin, dans de très rares familles où l’hypercholestérolémie familiale est à transmission autosomique récessive, la mutation du gène ARH codant pour une protéine cytosolique du même nom, impliquée dans le processus d’incorporation du récepteur des LDL au niveau des puits de clathrine, permettant l’endocytose des LDL, est responsable du phénotype [1]. Récemment, deux équipes ont identifié un troisième locus dans la région du chromosome 1p32 impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale à transmission autosomique dominante [2, 3]. À ce jour, quatre familles ont été identifiées : elles présentent des mutations (S127R, F216L, D374Y, N157K) sur un nouveau gène, PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) situé dans ce locus ; ni le récepteur des LDL, ni l’apoB100 ne sont mutés [4-6]. PCSK9 est une proprotéine convertase, exprimée notamment dans le foie, l’épithélium intestinal, le rein et les neurones. PCSK9 serait impliquée dans la différenciation neuronale et pendant la régénération hépatique [7]. Le seul substrat connu de PCSK9 étant PCSK9 lui-même, son rôle physiologique est délicat à déterminer [7]. La première indication notable est venue de l’observation d’une régulation négative de PCSK9 par les stérols alimentaires et de la régulation positive de l’expression hépatique de PCSK9 chez des souris surexprimant SREBP1a et SREBP2, deux facteurs de transcription activés lors d’une déplétion intracellulaire en cholestérol [8, 9]. Ces observations ont été renforcées par la description d’une induction de l’expression de PCSK9 par les statines qui sont des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, étape limitante de la biosynthèse du cholestérol [10]. La surexpression de PCSK9 chez la souris (au moyen d’adénovirus recombinants) induit un doublement de la concentration de cholestérol circulant, en augmentant exclusivement le cholestérol des LDL [11]. Ce phénomène est associé à une diminution de l’expression hépatique du récepteur des LDL. En revanche, la surexpression de PCSK9, chez des souris dont le gène codant pour le récepteur des LDL a été invalidé, n’a pas d’effet sur les lipides plasmatiques. Ces résultats indiquent que PCSK9 inhibe l’expression du récepteur des LDL, ce qui induit une augmentation des concentrations plasmatiques de cholestérol LDL [11]. L’utilisation de modèles cellulaires (hépatomes HuH7 en culture) a permis de mettre en évidence un effet de PCSK9 sur la capture des LDL : la surexpression (transfection transitoire) ou l’atténuation (interférence par l’ARN) de PCSK9 provoquent respectivement une diminution et une augmentation de la capture cellulaire de LDL fluorescents (Figure 1). Par ailleurs, nous venons de montrer que la surexpression de PCSK9 chez la souris se traduit par un retard du catabolisme hépatique des LDL, similaire à ce qui est observé chez les souris déficientes en récepteur des LDL (G. Lambert, données non publiées). Les études de la mutation S127R de PCSK9 ont donné des résultats similaires à ceux des études de surexpression de PCSK9. En effet, des fibroblastes immortalisés de patients présentant la mutation S127R de PCSK9 ont une diminution de l’expression du récepteur des LDL à leur surface par rapport à celle des …