Brèves

Des mutations du gène codant pour la Cu/Zn superoxyde dismutase (SOD1) ont été décrites dans les formes familiales de sclérose latérale amyotrophique (SLAF), mais sans que le gain de fonction qu’elles entraînent apparaisse directement lié à une modification de l’activité de l’enzyme. Une libération inappropriée de cuivre avait été mise en cause, mais cette hypothèse semblait devoir être abandonnée à la suite de travaux réalisés dans des modèles transgéniques de souris mutantes SOD1. En effet, les neurodégénérescences observées sur des souris surexprimant une SOD1 mutée (mSOD1) étaient les mêmes qu’on invalide ou non le gène codant pour sa protéine chaperon, la CCS, qui optimise l’insertion du Cu²⁺ dans le site actif cryptique de la SOD1, alors que l’activité dismutase était réduite chez les souris CCS^-/-/mSOD1 comparativement aux souris mSOD1 [1]. Cependant, d’autres auteurs avaient observé que la CCS n’est pas nécessaire à l’insertion du Cu²⁺ dans la SOD1 et que, par conséquent, l’absence de CCS ne devait pas obligatoirement abolir la liaison de l’ion métallique à l’enzyme [2]. Un article récent relance l’hypothèse de l’implication du cuivre en présentant un modèle génétique dans lequel la diminution des concentrations de cuivre au niveau de la moelle épinière prolonge la du-rée de vie des souris SOD1^G86R [3]. Cette mu-tation abolit l’incorporation du cuivre dans le site actif de l’enzyme et les souris développent rapidement une neurodégénérescence fatale entre trois et quatre mois. Les auteurs ont ensuite croisé les souris SOD1^G86R avec des souris mottled/brindled (Mobr) qui portent une mutation inactivatrice sur un gène du chromosome X codant pour une ATPase qui transporte le Cu²⁺ à travers la lumière intestinale. Les mâles Mobr (Mobr/Y) sur le fond C57BL/6 meurent généralement dans les 2 à 3 semaines qui suivent leur naissance. Cependant, les auteurs ont réussi à croiser des femelles C57BL/6 hétérozygotes pour Mobr à leurs souris mâles SOD1^G86R sur un fond FVB/N et à obtenir des souris Mobr sur fond hybride. Celles-ci sont grises, survivent au-delà de 6 mois, sans phénotype majeur, et présentent une concentration cérébrale de cuivre supérieure de 47 % à celle du fond C57BL/6 pur. La capacité d’obtenir des souris mâles hémizygotes Mobr qui survivent suffisamment longtemps pour développer le phénotype SLAF lié à la SOD1^G86R, tout en identifiant facilement la présence du gène Mobr grâce à la couleur grise des souris, a grandement facilité la recherche de l’influence du déficit en cuivre sur la longévité des souris porteuses du transgène SOD1^G86R. Les auteurs ont tout d’abord vérifié qu’à l’âge de 3 mois le déficit en cuivre dans la moelle épinière des souris hybrides MobrG86R atteignait 60 %, indépendamment du fond génétique et du sexe. Toutefois, malgré le double fardeau génétique, les courbes de survie de Kaplan-Meier indiquaient que les souris Mobr SOD1^G86R vivaient 130 jours, soit 9 % de plus que les souris SOD1^G86R. De plus, à l’âge de 125 jours, l’analyse de la région lombaire de la moelle montrait une pathologie moins développée chez les doubles transgéniques, sans modification de l’activité SOD. S’ils n’apportent pas vraiment d’information quant aux mécanismes par lesquels le cuivre intervient dans la pathologie de certaines formes de SLAF, il n’en reste pas moins vrai que ces résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle l’interaction Cu²⁺-SOD1 est impliquée. Plus de 6 % des admissions à l’hôpital sont dues à des effets indésirables des médicaments (EIM), selon l’étude prospective de M. Pirmohamed et al. [4] réalisée entre novembre 2001 et avril 2002 sur plus de 18 000 patients admis dans deux grands hôpitaux généraux …