Un saut (de puce) vers une application clinique des profils d’expression génique dans les lymphomes Clinical application of gene-expression profiling in lymphome

Les lymphomes diffus à grandes cellules de phénotype B (LDGC) constituent 30 % à 40 % des lymphomes observés dans les pays occidentaux. Ils sont individualisés dans la classification OMS des hémopathies qui reconnaît le caractère très hétérogène de cette entité. L’index pronostique international (IPI) incluant des facteurs cliniques simples (âge, stade, performance status, nombre de sites extra-ganglionnaires atteints) et un facteur biologique (taux de LDH, lactate déshydrogénase) est utilisé par les cliniciens depuis 1993. Il constitue un élément essentiel dans le choix de la stratégie thérapeutique. Toutefois, cet index ne rend compte que partiellement de la grande hétérogénéité de ce type de lymphome. Récemment, l’hétérogénéité des LDGC a été en partie comprise à la suite de l’étude des profils d’expression génique en micro-arrray [1-3]. On distingue ainsi au moins deux sous-groupes de LDGC : L’étude des profils d’expression génomique, onéreuse, non standardisée, est pour le moment réservée à la recherche, et n’est pas applicable « au lit du malade ». L’objectif de travaux récemment publiés a été d’utiliser la somme considérable d’informations obtenues par micro-array pour n’en garder que les données les plus pertinentes, et susceptibles d’être obtenues par des techniques de routine à partir de la tumeur. I.S. Lossos et al. [4] ont ainsi étudié la valeur pronostique, dans un groupe de 66 LDGC, de l’expression de 36 gènes, qui, pour la majorité d’entre eux, avaient été précédemment analysés par la technique de micro-array. L’expression de ces 36 gènes a été évaluée comparativement à deux gènes témoins (GAPDH et PGK1) par PCR quantitative en temps réel (technologie TaqMan), technique maintenant bien standardisée et reproductible. Six gènes (Tableau I), dont l’impact pronostique était le plus discriminant en analyse univariée, ont ainsi été retenus et ont permis de construire un modèle pronostique prédictif, indépendant de l’IPI. On peut regretter que la validation du modèle prédictif ait été réalisée dans les groupes étudiés précédemment en micro-array [2, 3] ayant mis en évidence l’implication des 6 gènes, et non dans un groupe totalement indépendant. De même, le choix d’inclure deux gènes cibles de BCL-6 (CCDN2 et SCYA3/MIP1 sont réprimés par BCL-6) est discutable dans ce contexte d’expression « minimaliste » souhaitée par les auteurs. Deux études récentes méritent d’être également rapportées dans ce contexte car elles sont un pas supplémentaire vers l’application en routine des profils d’expression génique. L’enjeu de ces études ne réside pas seulement dans une meilleure compréhension de la physiopathologie des LDGC. Ces études pourraient permettre d’établir un « IPI biologique » incluant les caractéristiques biologiques de la tumeur les plus pertinentes pour leur signification pronostique. Toutefois, un point majeur concernant ces résultats doit être souligné. Toutes ces études ont été réalisées à partir de patients traités de façon homogène par un traitement de type CHOP ou CHOP-like, chimiothérapie de référence jusqu’à il y a peu, mais qui est devenu maintenant historique. En effet, l’immuno-chimiothérapie combinant une chimiothérapie classique à un anticorps monoclonal (constitué pour l’essentiel par le Rituximab, anticorps humanisé dirigé contre l’antigène lymphocytaire CD20) a fait la preuve de sa supériorité en termes de survie globale et de survie sans rechute et constitue un nouveau gold standard [8]. Le mode d’action original de l’anticorps, potentialisé par la chimiothérapie, fait que ce traitement modifie l’impact pronostique de certaines caractéristiques biologiques de la tumeur. C’est ainsi que l’expression habituellement péjorative de BCL-2 voit sa valeur pronostique disparaître dès lors que les patients sont traités par le Rituximab [9]. Quel est l’impact du phénotype GCB ou non-GCB pour les patients recevant un traitement combiné ? L’absence d’expression de BCL-6 est-elle toujours défavorable …