L’acide ascorbique, un médicament de première génération pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A ? Ascorbic acid : a first generation drug for Charcot-Marie-Tooth disease

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la forme la plus fréquente de neuropathie périphérique démyélinisante et la maladie neuromusculaire la plus fréquente (elle affecte une personne sur 2 500) [1]. Elle se caractérise par une atrophie progressive des muscles distaux. Les premiers symptômes apparaissent entre 20 et 30 ans, mais environ 10 % des cas concernent des enfants ou des adolescents. Cette maladie est génétiquement hétérogène, mais la moitié des patients sont atteints de la forme 1A de la maladie. C’est une forme démyélinisante qui est due à une trisomie partielle d’une petite région du bras court du chromosome 17 [2, 3], incluant le gène PMP22 impliqué dans les processus de myélinisation [4]. Afin de mieux comprendre la physiopathologie du CMT et de proposer des solutions thérapeutiques, nous avons construit en 1996, en collaboration avec C. Huxley, un modèle animal de cette maladie, en insérant un YAC (yeast artificial chromosome) de 560 kb contenant le gène PMP22 humain, dans le génome murin [3]. Cette stratégie de production de souris « humanisées » a été développée de manière à ce que les anomalies observées aient la même origine que chez les patients, c’est-à-dire une anomalie dans un gène humain. Dans ce cas, la cible thérapeutique est identique chez une souris humanisée et chez les patients, dans notre étude sur le gène PMP22 humain. Plusieurs lignées de souris ont ainsi été obtenues et les animaux ont développé une neuropathie périphérique ressemblant au CMT1A [6]. Nous avons utilisé essentiellement la lignée montrant le phénotype le plus sévère (lignée C22). Nous avons utilisé des souris CMT C22 comme modèle pré-clinique, pour tester, dans des « essais cliniques murins », une approche thérapeutique qui pourrait être applicable chez l’homme. Compte tenu des difficultés d’une approche de thérapie génique, nous avons privilégié la pharmacologie classique. En première intention, nous avons recherché dans la bibliographie des données sur des molécules « liées » à la myélinisation. Deux publications ont attiré notre attention [7, 8], montrant que l’acide ascorbique était un facteur absolument nécessaire à la myélinisation in vitro dans des cocultures entre axones et cellules de Schwann. Des recherches plus poussées ont révélé que les malades atteints de scorbut présentaient des neuropathies périphériques démyélinisantes. La toxicité de cette molécule étant bien connue, nous pouvions envisager des essais cliniques de phases II/III immédiats. Nous avons donc réalisé l’expérience suivante : des animaux (mâles et femelles) de la lignée C22 transgénique pour le gène PMP22 humain, ont été gavés une fois par semaine avec une dose d’acide ascorbique équivalent à quatre grammes chez l’homme (aucune donnée toxicologique n’existe pour des doses supérieures). Dans l’autre bras de l’essai, les animaux recevaient un placebo. Les capacités locomotrices des animaux ont été évaluées au bout de trois mois, en utilisant le test bien connu du rotarod (on mesure le temps pendant lequel un animal est capable de rester sur une barre tournant à une certaine vitesse). Les mâles (plus sévèrement atteints que les femelles) traités par un placebo, ou ceux qui n’avaient pas été traités n’étaient capables de tenir sur la barre qu’en moyenne neuf secondes alors que les animaux ayant reçu de l’acide ascorbique tenaient 46 secondes en moyenne. Nous avons entrepris une deuxième série d’essais, avec des critères d’inclusion stricts : mâles âgés de deux mois appartenant à une même fratrie, divisés en deux groupes, l’un traité par un placebo, l’autre par de l’acide ascorbique. Après trois mois de traitement, les mâles non traités ne tenaient qu’une seconde sur la barre (nous avions choisi des fratries très atteintes) alors que les animaux traités tenaient 45 secondes (Figure 1A) …