Où l’on apprend comment la grenouille pourrait se faire aussi grosse que le boeuf… Découverte chez les amphibiens d’un nouveau neuropeptide stimulant l’appétit chez les mammifères The frog who wished to be as big as an ox : characterization in amphibians of a novel neuropeptide that stimulates appetite in mammals

L’histoire du 26RFa débute il y a plus de 500 millions d’années avec l’apparition des cnidaires dont le système nerveux rudimentaire exprime déjà des neuropeptides présentant le motif Arg-Phe-NH₂ à l’extrémité carboxy-terminale de leur séquence, désignés sous le terme générique de peptides RFamide [1]. Chez divers groupes d’invertébrés, les peptides RFamide exercent des fonctions multiples notamment dans la régulation de l’activité cardiaque, le maintien de l’équilibre hydrique ou encore la neurotransmission. Il est maintenant bien établi que les peptides RFamide sont largement représentés chez tous les invertébrés ; à titre d’exemple, chez le ver C. elegans, 22 gènes codant pour 59 peptides RFamide distincts ont été identifiés [2]. En 1985, la purification du neuropeptide FF (NPFF), à partir d’un extrait de cerveau de boeuf, a montré pour la première fois que les peptides RFamide sont également présents chez des vertébrés et qu’ils y exercent des fonctions importantes [3]. Toutefois, 20 ans après la découverte du NPFF, seulement 3 gènes codant pour des précurseurs de peptides RFamide ont été identifiés chez les mammifères. Un laboratoire public (Inserm U.413, Rouen, France) et deux compagnies pharmaceutiques (Schering-Plough à Kenilworth, USA et Takeda Chemical Industries à Ibaraki, Japon) viennent simultanément de caractériser, chez l’homme, l’ADNc codant pour le précurseur d’un peptide RFamide totalement nouveau, le 26RFa. Ces équipes montrent que le 26RFa est le ligand endogène du récepteur orphelin GPR103 et qu’il exerce des activités remarquables chez les rongeurs [4-6], suggérant que la famille des peptides RFamide est peut-être beaucoup plus diversifiée chez les mammifères qu’on ne le supposait. L’identification d’un nouveau neuropeptide chez l’homme constitue toujours un événement majeur qui mérite que l’on s’y attarde. De plus, dans le cas présent, les chercheurs de l’Inserm, de Schering-Plough et de Takeda ont utilisé des approches distinctes pour identifier le 26RFa (Figure 1), lesquelles constituent une bonne illustration des différentes stratégies actuellement mises en oeuvre pour découvrir de nouveaux neuropeptides. Pour isoler le 26RFa, les chercheurs de l’Inserm U.413 ont appliqué une stratégie maintenant bien rodée qui consiste à purifier à partir du cerveau d’un vertébré poïkilotherme - la grenouille - des neuropeptides jusqu’alors inconnus, puis à rechercher les orthologues de ces nouveaux neuropeptides d’amphibiens chez les mammifères par clonage moléculaire assisté d’une analyse bio-informatique (Figure 1). La pertinence de cette approche comparative avait déjà été validée avec la découverte de la sécrétoneurine [7], de la cortistatine [8] et de l’urotensine II [9] chez l’homme, trois neuropeptides initialement isolés à partir du cerveau de la grenouille [10-12]. Afin de rechercher de nouveaux membres de la famille des peptides RFamide chez les vertébrés, les chercheurs rouennais ont criblé des fractions pré-purifiées d’un extrait de cerveaux de grenouille à l’aide d’un anticorps dirigé contre le motif Arg-Phe-NH₂. Ils ont ainsi pu isoler deux peptides possédant la signature RFamide, l’un de 12 acides aminés qui a été nommé Rana RFamide (R-RFa) [13] et le second de 26 acides aminés qui a été désigné par le sigle 26RFa [4]. La comparaison de la séquence du R-RFa avec celles des autres peptides RFamide connus chez les mammifères a révélé que le peptide de grenouille est l’orthologue du RFRP-1 des mammifères, un peptide RFamide identifié in silico, qui se lie avec une forte affinité au récepteur orphelin OT7TO22 [14]. En revanche, l’analyse structurale a montré que le 26RFa ne présente que très peu d’identité de séquence avec les autres peptides RFamide de vertébrés, mis à part la signature RFamide commune à tous les peptides de cette grande famille (Figure 2) : le 26RFa est donc un neuropeptide totalement nouveau. La recherche, dans les banques …