Les maladies à prion, ou encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), sont à la lisière des maladies génétiques et des maladies infectieuses. Le développement d’une maladie à prion nécessite l’expression d’une protéine normale de la cellule, appelée protéine du prion (PrPC, C pour cellulaire), l’invalidation chez la souris du gène codant pour PrPC entraînant en effet une résistance des animaux aux prions [1]. Quel est le rôle de PrPC au cours des ESST? PrPC est progressivement convertie au cours de la maladie en une forme anormale, PrPSc (Sc pour scrapie), insoluble et résistante aux protéases, dont de nombreux indices expérimentaux suggèrent qu’elle constitue à elle seule la particule infectieuse prionique [2]. De plus, l’existence, dans des cas de maladies à prion familiales, de mutations dans le gène codant la protéine PrPC renforce encore le lien entre PrPC et maladies à prion. L’implication de PrPC dans les ESST suggère qu’elle pourrait intervenir lors d’autres pathologies neurodégénératives. Plusieurs groupes ont ainsi étudié systématiquement les niveaux de PrPC chez des patients atteints de maladies d’Alzheimer ou de Parkinson (Tableau I). De façon générale, il semble que ces maladies neurodégénératives soient caractérisées par une augmentation générale des niveaux de PrPC [3]. On observe ainsi un enrichissement en PrPC dans les plaques séniles de patients atteints de maladie d’Alzheimer [4], ainsi que dans les neurites dystrophiques de ces mêmes patients, ces deux types de structure étant caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Cette observation semble relativement spécifique, aucune immunoréactivité de PrPC n’étant retrouvée dans d’autres types d’inclusions cellulaires comme les corps de Lewy ou de Bunina. Quelle est la fonction de cette augmentation d’expression de PrPC dans ce contexte de neurodégénérescence? La réponse à cette question ne peut encore être définitive. En effet, la fonction cellulaire de PrPC reste encore largement débattue, bien que son extrême conservation évo- lutive atteste de son importance ((→) m/s 2002, n°12, p.1267). Ainsi, les souris invalidées pour PrPC ne présentent pas de phénotype majeur [1]. PrPC est une protéine essentiellement exprimée dans le système nerveux central et particulièrement au niveau des terminaisons synaptiques [5]. Il semble acquis qu’elle lie le cuivre [6], ce qui lui conférerait une activité antioxydante ou un rôle dans les mouvements cellulaires du cuivre [7]. Par ailleurs, un rôle lui a été attribué dans le contrôle de la survie neuronale, peut-être par l’activation de voies de transduction neuroprotectrices [8-10]. D’autres auteurs montrent que PrPC pourrait dans certaines conditions être au contraire proapoptotique [11]. Quelle que soit la fonction exacte de PrPC, l’augmentation de son expression au cours des maladies neurodégénératives apparaît comme une réponse physiologique (neuroprotectrice?) possible à une situation de stress cellulaire. Parmi l’ensemble des pathologies neurodégénératives étudiées, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) fait exception en présentant une régulation de l’expression de PrPC opposée aux autres maladies neurodégénératives. Deux études indépendantes arrivent en effet à cette conclusion. Notre équipe a montré que les niveaux d’expression de PrPC sont diminués, tant en ce qui concerne l’ARNm que la protéine, dans un modèle de souris porteuses d’une mutation de la SOD (superoxyde dismutase-1) identique à celle retrouvée dans certaines formes de SLA. Cette réduction de PrPC ne s’accompagne pas d’une accumulation de PrP résistante aux protéases. Elle est spécifique de la mutation SOD1, car elle n’est pas retrouvée chez des souris surexprimant la forme sauvage de la SOD1 [12]. Enfin, la répression de PrPC n’est pas dépendante de phénomènes de dénervation: en effet, elle n’est pas retrouvée dans la moelle …
Appendices
Références
- 1. Bueler H, Fischer M, Lang Y, et al. Normal development and behaviour of mice lacking the neuronal cell- surface PrP protein. Nature 1992; 356: 577-82.
- 2. Prusiner SB, Scott MR, De Armond SJ, Cohen FE. Prion protein biology. Cell 1998; 93: 337-48.
- 3. Kovacs G, Zerbi P, Voigtlander T, et al. The prion protein in human neurodegenerative disorders. Neurosci Lett 2002; 329: 269.
- 4. Ferrer I, Blanco R, CarmonaM, et al. Prion protein expression in senile plaques in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol (Berl) 2001; 101: 49-56.
- 5. Herms J, Tings T, Gall S, et al. Evidence of presynaptic location and function of the prion protein. J Neurosci 1999; 19: 8866-75.
- 6. Brown DR, Qin K, Herms JW, et al. The cellular prion protein binds copper in vivo. Nature 1997; 390: 684-7.
- 7. Brown DR. Prion and prejudice: normal protein and the synapse. Trends Neurosci 2001; 24: 85-90.
- 8. Mouillet-Richard S, Ermonval M, Chebassier C, et al. Signal transduction through prion protein. Science 2000; 289: 1925-8.
- 9. Kuwahara C, Takeuchi AM, Nishimura T, et al. Prions prevent neuronal cell-line death. Nature 1999; 400: 225-6.
- 10. Bounhar Y, Zhang Y, Goodyer CG, LeBlanc A. Prion protein protects human neurons against Bax-mediated apoptosis. J Biol Chem 2001; 276: 39145-9.
- 11. Paitel E, Fahraeus R, Checler F. Cellular prion protein sensitizes neurons to apoptotic stimuli through Mdm2-regulated and P53-dependent caspase 3-like activation. J Biol Chem 2003; 278: 10061-6.
- 12. Dupuis L, Mbebi C, Gonzalez de Aguilar JL, et al. Loss of prion protein in a transgenic model of amyotrophic lateral sclerosis. Mol Cell Neurosci 2002; 19: 216-24.
- 13. Dupuis L, Di Scala F, Gonzalez de Aguilar JL, Rene F, De Tapia M, LoefflerJP. Denervation is not the primary cause of prion protein downregulation occuring in the spinal cord of a transgenic model of amyotrophic lateral sclerosis. Ann NY Acad Sci 2002; 973: 116-9.
- 14. Zanusso G, Vattemi G, Ferrari S, et al. Increased expression of the normal cellular isoform of prion protein in inclusion-body myositis, inflammatory myopathies and denervation atrophy. Brain Pathol 2001; 11: 182-9.
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- 16. Westaway D, DeArmond SJ, Cayetano-Canlas J, et al. Degeneration of skeletal muscle, peripheral nerves, and the central nervous system in transgenic mice overexpressing wild-type prion proteins. Cell 1994; 76: 117-29.
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