Neurobiologie de la douleur trigéminale

Dallel, Radhouane; Villanueva, Luis; Woda, Alain; Voisin, Daniel

De nombreuses entités douloureuses s’expriment dans l’aire innervée par le nerf trijumeau. Ainsi, les douleurs dentaires sont probablement les plus communes des douleurs aiguës [1]. Les douleurs chroniques de la sphère orofaciale sont également très fréquentes. Névralgie trigéminale essentielle, algies orofaciales idiopathiques, algie vasculaire de la face et migraines ont en commun d’être, dans une certaine mesure, spécifiques de la région orofaciale. Ces douleurs chroniques sont malheureusement parmi les plus invalidantes et les plus difficiles à traiter, et leurs mécanismes physiopathologiques restent très mal connus. La compréhension de la physiopathologie des algies céphaliques est un préalable à l’amélioration des thérapeutiques: elle impose un approfondissement de nos connaissances fondamentales sur le système trigéminal. Nous résumons dans cet article les récents développements qui permettent de mieux comprendre les mécanismes de la nociception[*] trigéminale.

La sensibilité somatique de la face, des cavités buccale et nasales, ainsi que des méninges est assurée, pour l’essentiel, par les trois branches du nerf trijumeau (Figure 1): les nerfs ophtalmique, maxillaire et mandibulaire. Les corps cellulaires des afférences primaires trigéminales sont regroupés au sein du ganglion de Gasser. Les prolongements centraux des fibres périphériques trigéminales se rassemblent au sein de la racine sensitive trigéminale qui pénètre dans le tronc cérébral au niveau du pont (ou protubérance annulaire). Ils se distribuent ensuite dans le complexe sensitif du trijumeau qui constitue le premier relais central des informations somesthésiques orofaciales.

Figure 1

**Organisation du complexe sensitif du trijumeau et de ses connexions.**

Mécanismes périphériques impliqués dans la douleur trigéminale

Les messages nociceptifs prennent naissance à la périphérie, dans les nocicepteurs constitués des terminaisons libres de fibres de petit calibre, myélinisées (Aδ) ou non (C). Les fibres nerveuses C sont principalement divisées en deux contingents en fonction de leur nature neurochimique [2]: certaines contiennent des peptides comme la substance P ou le CGRP (calcitonin gene related peptide), tandis que les autres en sont dépourvues, mais expriment un marqueur, la fluoride resistant acid phosphatase, et sont également capables de se lier de façon spécifique à une lectine, l’isolectine B4 [2]. L’importance fonctionnelle de cette différence neurochimique n’est pas encore déterminée. Les deux contingents utilisent très probablement le glutamate comme neurotransmetteur principal.

Les nocicepteurs méningés sont impliqués dans les mécanismes de la céphalée migraineuse [3]. En effet, l’innervation sensorielle des méninges et des vaisseaux méningés est essentiellement assurée par des nocicepteurs trigéminaux. L’activation de ces terminaisons sensorielles provoque une libération de neuropeptides vasoactifs comme le CGRP et la substance P. L’inflammation neurogène qui en résulte se traduit par une vasodilatation, l’extravasation plasmatique et la libération dans les tissus environnants de substances algogènes capables de stimuler les fibres trigéminales [4]. L’inflammation neurogène conduit en retour à une sensibilisation des nocicepteurs méningés: ceux-ci répondent alors à des stimulations non douloureuses telles que la stimulation mécanique liée au passage du sang dans les vaisseaux. On explique ainsi le caractère pulsatile de la migraine et son aggravation par l’effort physique. La sensibilisation centrale des neurones du complexe sensitif du trijumeau pourrait également participer aux mécanismes de la migraine et rendre compte, du fait des propriétés de convergence des neurones centraux, de symptômes parfois associés aux crises céphalalgiques, comme l’allodynie cutanée[**] [4].

Enfin, l’activation des récepteurs méningés au cours de la migraine pourrait être déclenchée par la dépression corticale envahissante [3]. Ce phénomène consiste en une brève excitation suivie d’une phase prolongée (15 à 30 min) de dépression de l’activité neuronale. Il se propage à la surface du cortex à la vitesse de 2 à 6 mm par minute. Il pourrait correspondre aux manifestations cliniques de l’aura migraineuse qui précède les manifestations céphalalgiques [3]. Les mouvements ioniques et osmotiques ainsi que la libération de glutamate qui accompagnent la dépression corticale envahissante pourraient exciter les nocicepteurs méningés et induire leur sensibilisation [3].

Mécanismes segmentaires impliqués dans la douleur trigéminale

Le complexe sensitif du trijumeau

Le complexe sensitif du trijumeau s’étend à travers le tronc cérébral, des premiers segments cervicaux de la moelle jusqu’à la limite caudale du mésencéphale. Il comprend deux noyaux: rostralement, le noyau principal, et caudalement, le noyau spinal (Figure 1). Ce dernier possède trois subdivisions qui sont, de la plus rostrale à la plus caudale, le sous-noyau oral, le sous-noyau interpolaire et le sous-noyau caudal, dont la structure laminaire prolonge celle de la corne dorsale de la moelle épinière.

Le sous-noyau caudal

Classiquement, le noyau principal et le sous-noyau interpolaire sont considérés comme les relais de la sensibilité tactile discriminative et de la proprioception[***]. Le sous-noyau caudal est, quant à lui, impliqué dans le traitement et le transfert des informations nociceptives et thermiques. Les premières observations anatomo-cliniques de la fin du xix^e siècle suggéraient déjà que le noyau spinal joue un rôle prépondérant dans la transmission des informations thermiques et algiques orofaciales, et que le noyau principal est le maillon essentiel de la transmission des messages tactiles vers les centres supérieurs. Ainsi, chez les patients qui souffrent d’une lésion bulbaire détruisant le noyau spinal tout en épargnant la partie rostrale du complexe trigéminal (par exemple à la suite d’une occlusion de l’artère cérébelleuse postéro-inférieure, d’une sclérose en plaques ou d’une syringomyélie), il existe une réduction ou une perte de la sensibilité thermique et algique alors que les sensations tactiles sont préservées [5]. De plus, chez l’homme comme chez l’animal, la section chirurgicale de la racine descendante du trijumeau entraînant la désafférentation du seul sous-noyau caudal (tractotomie à l’obex) est également capable de produire une anesthésie thermo-algique du côté lésé sans modification notable de la sensation tactile [6]. Ces données ont permis d’attribuer au seul sous-noyau caudal la fonction de sensibilité thermo-algique de la face.

Le sous-noyau oral

Cependant, les patients souffrant de douleurs de la cavité buccale ne sont pas soulagés après une telle tractotomie [7]; seules des sections plus rostrales ou la destruction du sous-noyau oral sont efficaces [8]. Ces observations suggèrent que le sous-noyau oral est également impliqué dans l’intégration et la transmission des messages douloureux issus de la région orale.

En effet, à partir du début des années 1990, on a pu montrer que le sous-noyau oral joue un rôle important dans la nociception de la sphère orale et péri-orale [9, 10]. Par exemple, une tractotomie à l’obex n’abolissait ni les comportements algiques oraux chez le rat [11], ni la réponse des neurones du thalamus ventrobasal à la stimulation douloureuse orofaciale [12]. Par ailleurs, il a été mis en évidence, dans le sous-noyau oral, l’existence de deux types de neurones nociceptifs, dont les champs récepteurs sont localisés dans (ou autour de) la cavité buccale [9, 10]. Les uns répondent de façon spécifique à la stimulation nociceptive, les autres, les plus nombreux, sont également activés par des stimulations non douloureuses: on les appelle neurones à convergence.

Les neurones à convergence du sous-noyau oral peuvent être activés par des stimulations nociceptives d’origine mécanique, thermique, chimique ou électrique de la pulpe dentaire et des tissus muco-cutanés (Figure 2). Ils répondent à la mise en jeu des fibres myélinisées de type A puis, pour des intensités de stimulation plus fortes, à celle des fibres amyéliniques C. Ils codent de façon remarquable pour l’intensité des stimulations électriques ou mécaniques appliquées sur leur champ récepteur [10]. De plus, leurs réponses sont facilitées par l’inflammation [13], par une désafférentation [14] ou encore lors du phénomène de windup [10]. Celui-ci est un modèle simple de sensibilisation centrale dans lequel la stimulation électrique répétitive à faible fréquence des afférences primaires de type C provoque une augmentation progressive des réponses des neurones nociceptifs centraux (Figure 2D). À l’opposé, ces réponses sont sous l’influence de contrôles inhibiteurs descendants [10]. Sur le plan pharmacologique, elles sont inhibées de façon réversible par la naloxone, par l’injection intraveineuse de morphine [15], et majorées par le blocage des récepteurs glycinergiques [16]. Enfin, le windup des neurones à convergence du sous-noyau oral dépend en partie de l’activation des récepteurs du glutamate de type NMDA [17] et des récepteurs de la substance P de type NK1 [18].

Figure 2

**Caractéristiques électrophysiologiques d’un neurone à convergence du sous-noyau oral.**

En résumé, les neurones nociceptifs sont capables de discriminer l’information nociceptive et d’en coder l’intensité, et les manipulations qui réduisent ou amplifient leur activité peuvent être corrélées à des manifestations comportementales d’analgésie ou d’hyperalgésie. De plus, les résultats anatomiques indiquent que le sous-noyau oral se projette sur des structures suprasegmentaires (thalamus et aire parabrachiale) impliquées dans le traitement de l’information nociceptive [19, 20]. Le sous-noyau oral peut donc être considéré comme le deuxième relais segmentaire de la nociception orofaciale.

La redondance de la représentation somesthésique trigéminale dans les noyaux principal et interpolaire était déjà connue pour les informations tactiles [21]: elle joue un rôle important dans le codage spatio-temporel de ces informations. La signification de la redondance en matière de nociception trigéminale est en cours d’étude.

Un modèle heuristique

Les propriétés des neurones à convergence du sous-noyau oral sont très similaires à celles des neurones de la couche V de la corne dorsale de la moelle épinière [22]. Sous-noyau oral et couche V présentent également d’autres points communs, tant anatomiques (absence de récepteurs opioïdes, présence d’un très faible nombre de terminaisons de fibres C [15]) que fonctionnels [22]. Alors que la morphine n’a pas d’effet direct sur les réponses des neurones du sous-noyau oral [15] ou de la couche V lors de la stimulation des fibres C, elle inhibe ces mêmes réponses lorsqu’elle est injectée dans les couches superficielles correspondantes du sous-noyau caudal ou de la corne dorsale de la moelle épinière (Figure 3). En accord avec ces données, l’inhibition pharmacologique [23] ou la lésion [11] du sous-noyau caudal inhibe de façon préférentielle les réponses comportementales toniques dues à l’activation des fibres C, sans modifier les réponses phasiques sous-tendues par la mise en jeu des fibres Aδ. L’ensemble de ces résultats suggère que, comme dans la moelle épinière, l’information dépendant de la mise en jeu des fibres nociceptives de type C parvient aux neurones à convergence trigéminaux de façon polysynaptique, après relais dans les couches superficielles. Cette hypothèse a été validée par des données anatomiques montrant que les neurones assurant les connexions entre sous-noyau caudal et sous-noyau oral et répondant aux stimulations nociceptives sont localisés dans les couches superficielles du sous-noyau caudal (Figure 4), où se terminent les fibres trigéminales de type C [24]. En résumé, l’activation des neurones à convergence du sous-noyau oral par les fibres C se fait de façon indirecte, par l’intermédiaire du sous-noyau caudal.

Figure 3

Effet de micro-injections de morphine dans le sous-noyau oral (A) ou dans le sous-noyau caudal (B) sur les réponses d’un neurone à convergence du sous-noyau oral induites par l’application de stimulation électrique répétitive.

Figure 4

**Des connexions intra-trigéminales relaient les messages nociceptifs de type C des couches superficielles du sous-noyau caudal vers le sous-noyau oral.**

Un tel système reproduit l’organisation de la corne dorsale de la moelle épinière, où les fibres C se terminent dans les couches superficielles, à partir desquelles le relais vers la couche V est assuré par des interneurones [24]. À la différence de la moelle épinière, toutefois, où couches superficielles et couche V sont très proches, le sous-noyau oral est séparé d’au moins 3 mm (chez le rat) des couches superficielles du sous-noyau caudal (Figure 2). Cette situation offre des perspectives très intéressantes sur le plan expérimental. Elle permet en effet de moduler le transfert de l’information nociceptive au niveau du relais des couches superficielles, sans agir directement sur les neurones à convergence, une tâche difficilement réalisable dans la moelle en raison de la proximité des couches. Le système trigéminal constitue donc un modèle d’étude qui devrait permettre de mieux appréhender les mécanismes segmentaires d’intégration de l’information nociceptive.

Ce modèle a été mis à profit pour étudier le rôle des récepteurs du glutamate de type NMDA dans l’amplification du message douloureux au niveau segmentaire. Ainsi, il a été montré que le windup des neurones à convergence du sous-noyau oral dépend de l’activation des récepteurs NMDA localisés dans le sous-noyau oral [25]. Cependant, le message nociceptif active simultanément des récepteurs NMDA localisés dans les couches superficielles du sous-noyau caudal, et il en résulte, de façon surprenante, une inhibition du windup des neurones à convergence du sous-noyau oral. Le rôle des récepteurs NMDA dépend donc étroitement de leur localisation au sein des réseaux nociceptifs segmentaires. Alors que certains récepteurs NMDA contribuent effectivement à l’amplification du message douloureux, d’autres agissent simultanément dans le sens opposé [25]. Le modèle trigéminal permet donc de montrer qu’il existe, dès le niveau segmentaire, un ajustement permanent de l’amplification du message douloureux.

Mécanismes suprasegmentaires impliqués dans la nociception trigéminale

À partir du complexe sensitif du trijumeau, les messages nociceptifs sont transmis vers le cortex cérébral, l’amygdale ou l’hypothalamus par l’intermédiaire de relais situés dans le thalamus, la formation réticulée bulbaire, le noyau parabrachial ou le noyau du faisceau solitaire [26]. Ces structures participent à l’intégration des différents aspects de la douleur, sensori-discriminatif, moteur, végétatif et émotionnel. Au cours de ces dernières années, le rôle des réseaux thalamo-corticaux dans la genèse des multiples aspects de la perception douloureuse est apparu fondamental.

En effet, les techniques d’imagerie cérébrale fonctionnelle ont montré qu’une stimulation nociceptive activait non pas un seul « centre de la douleur », mais un ensemble de régions corticales [27]. Le fonctionnement de ces aires corticales se fait dans le cadre d’interactions réciproques avec le thalamus. Ainsi, chaque aire corticale somesthésique est activée par une structure thalamique donnée qui, en retour, est elle-même sous le contrôle de sa cible corticale. Cette organisation en réseaux récurrents et interactifs joue un rôle prépondérant dans la discrimination de l’information nociceptive, permettant notamment d’éliminer les informations accessoires. Elle remet en question le schéma classique d’une transmission linéaire, unidirectionnelle, du message douloureux de la périphérie vers le cortex. Elle suggère qu’une partie importante des phénomènes de plasticité sensorielle impliqués dans le développement de la sensibilisation à la douleur pourrait dépendre de modifications du contrôle cortical sur le thalamus. Cela est déjà démontré dans le cas des informations somesthésiques non douloureuses. Chez le singe, par exemple, le blocage chronique des récepteurs NMDA de la région du cortex somato-sensoriel primaire représentant la main entraîne une remarquable augmentation de la taille des champs récepteurs tactiles des neurones thalamiques ne répondant qu’à la stimulation de la main [28]. Chez le rat, le profil des réponses thalamiques induit par une stimulation tactile orofaciale dépend autant des informations provenant de la voie trigémino-thalamique que de l’influence du cortex sur le thalamus [29].

Le contrôle du cortex peut même s’exercer directement sur les relais pré-thalamiques. Ainsi, certaines aires corticales projettent massivement sur la zone d’arrivée des fibres C périphériques dans la couche I du sous-noyau caudal (Figure 5) [30]. Chez le singe éveillé et entraîné, l’activation corticale par une tâche de discrimination visuelle faisant l’objet d’une récompense modifie les décharges des neurones nociceptifs trigéminaux provoquées par une stimulation nociceptive thermique [31]. Le dérèglement des réseaux nociceptifs thalamo-corticaux constitue probablement un des éléments clés de la physiopathologie des douleurs chroniques trigéminales.

Figure 5

**Localisation et étendue de l’innervation du sous-noyau caudal et de la formation réticulée adjacente par le cortex somato-sensoriel S2.**

Conclusions

Les données présentées dans cet article montrent la diversité et la multiplicité des voies et des relais nociceptifs qui modulent dès la périphérie, et jusqu’aux centres supérieurs, le passage de l’information nociceptive orofaciale. Leur dérèglement constitue probablement un des éléments clés de la physiopathologie des douleurs chroniques trigéminales. Par ailleurs, les données fondamentales montrent que les mécanismes possibles des douleurs sont multiples et parfois intriqués. Elles suggèrent également qu’un même symptôme douloureux peut être sous-tendu par plusieurs mécanismes, tandis que des symptômes douloureux différents peuvent être sous-tendus par un même mécanisme [32]. Ainsi, seule une analyse des mécanismes physiopathologiques, qui réclame une quantification des fonctions somatosensorielles, permet d’établir une bonne prise en charge des douleurs. L’amélioration de nos connaissances des mécanismes à l’origine des douleurs, ainsi que le perfectionnement des techniques d’exploration de la douleur chez l’homme, devraient dès à présent nous aider à mieux identifier les mécanismes sous-tendant chaque syndrome douloureux, et donc à établir des schémas thérapeutiques appropriés.

Neurobiologie de la douleur trigéminaleNeurobiology of trigeminal pain

Résumé

Summary

Mécanismes périphériques impliqués dans la douleur trigéminale