Peut-on séparer GVH et GVT après greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques? Segregating effectors for graft versus host and graft versus tumor reactions

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) est une thérapeutique validée dans la prise en charge des hémopathies malignes. Classiquement, le pouvoir curatif de l’allo-CSH repose essentiellement sur le contrôle de la maladie par certains effecteurs issus du greffon. Ces effecteurs du greffon sont capables de déclencher une réaction immune dirigée contre les cellules du receveur et responsable de la réaction du greffon contre l’hôte ou GVH (graft versus host). Preuve en est l’existence d’un risque de rechute de la maladie, supérieur en cas d’allogreffe syngénique [1]. Si l’on considère le versant bénéfique, cet effet GVH se traduit par une éradication de la tumeur et réalise ainsi une réaction du greffon contre la tumeur ou effet GVT (graft versus tumor) [2]. À l’opposé, cette réaction de GVH peut revêtir des aspects délétères quand les cellules normales (peau, foie, tube digestif, etc.) de l’hôte deviennent elles-mêmes la cible de cette réaction; c’est ce qu’on appelle communément la maladie du greffon contre l’hôte ou GVHD (graft-versus-host disease) ((→) m/s 1997, n° 3, p. 312). Comme en témoignent plusieurs observations, les effecteurs impliqués dans les phénomènes de GVT ou de GVHD sont les lymphocytes T. Ainsi, l’inactivation ou encore la déplétion des lymphocytes T du greffon, en vue de diminuer l’incidence de la GVH, s’accompagne d’une augmentation significative du taux de rechute chez les malades ayant reçu une allogreffe de CSH [3]. De même, la réinjection de lymphocytes du donneur peut amplifier ou déclencher cet effet GVT, en particulier en cas d’hémopathies myéloïdes [4]. Ainsi, les taux de rechute baissent et la survie est améliorée chez les patients présentant une GVH après une allo-CSH par comparaison à ceux qui ne développent pas de GVH [1, 2]. Cependant, des rémissions complètes ont pu être observées en l’absence de GVH, comme cela a été rapporté chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique [5] ou de leucémies aiguës myéloblastiques [1]. Ces données suggèrent que les réactions de GVT et de GVH sont intimement liées, mais peuvent être dissociées. En raison du rôle prédominant de la GVT dans le pouvoir curatif de l’allo-CSH, mais aussi de la forte morbidité et mortalité induite par la GVHD, la dissociation des phénomènes de GVT et de GVH apparaît comme un élément critique dans cette approche d’immunothérapie. Dans un récent article, Michalek et al. ont établi un modèle in vitro visant à séparer GVH et GVT [6]. Ils ont pu ainsi montrer que des effecteurs T CD4⁺ alloréactifs de type GVH (obtenus dans une réaction lymphocytaire mixte entre des cellules stimulatrices irradiées non leucémiques et des lymphocytes T CD4⁺ allogéniques) sont distincts des lymphocytes T CD4⁺ alloréactifs de type GVT (obtenus dans une réaction lymphocytaire mixte entre des cellules stimulatrices leucémiques issues du même donneur que précédemment, et des lymphocytes T CD4⁺ allogéniques). L’analyse se fondait sur la clonalité du récepteur de l’antigène des lymphocytes T (TCR, T cell receptor) par la technique du complementarity-determining region 3 (CDR3) pour les différents locus du TCRβ [6]. Malgré les nombreuses limites de ce modèle, ces données laissent supposer l’existence de cibles antigéniques spécifiques des cellules tumorales, que ne partagent pas les cellules saines cibles de la GVH. Cependant, ces antigènes ne sont pas encore clairement identifiés: plusieurs candidats existent comme les antigènes tumoraux, mais aussi les antigènes mineurs d’histocompatibilité, laissant encore le débat ouvert quant à la possibilité d’une séparation GVH-GVT. L’allo-CSH connaît actuellement un essor considérable (855 patients recensés en France en 2001), non seulement dans le traitement des hémopathies malignes, mais aussi dans certaines tumeurs solides [7]. Cela …