Le peptide YY3-36, une nouvelle arme thérapeutique contre l’obésité? Peptide YY3-36, a new therapeutic weapon against obesity?

L’hypothalamus, qui est la cible de facteurs circulants capables d’informer le cerveau de l’état des réserves et des besoins énergétiques de l’organisme, joue un rôle clé dans la régulation de la prise alimentaire [1, 2]. Les hormones impliquées dans cette signalisation peuvent agir à long terme, comme la leptine et l’insuline dont les concentrations plasmatiques sont corrélées à la masse de tissu adipeux [3, 4], ou à court terme, comme la ghréline, un peptide sécrété par les cellules endocrines de la paroi gastrique et qui stimule la prise alimentaire [5]. Dans un article paru récemment dans la revue Nature, l’équipe de Bloom montre que l’hypothalamus est la cible d’un autre peptide circulant, le peptide YY_3-36 (PYY_3-36), une hormone de la famille du neuropeptide Y (NPY) qui est sécrétée pendant la période post-prandiale par les cellules endocrines tapissant l’intestin grêle et le côlon ((→) m/s 1998, n° 2, p. 223 et 1999, n° 2, p. 283) [6]. La concentration plasmatique en PYY_3-36 est proportionnelle à la quantité de calories ingérées et reste élevée durant plusieurs heures après la fin du repas. Le PYY_3-36 induit une sensation de satiété pendant une période de 12 heures. La durée d’action du PYY_3-36 est donc plus longue que celle des peptides agissant de façon immédiate sur la prise individuelle des repas comme la ghréline et la cholécystokinine. Dans cet article, les auteurs montrent également que, à l’instar de la leptine, de l’insuline et de la ghréline, le site d’action du PYY_3-36 est le noyau arqué de l’hypothalamus. Ces travaux ont le mérite de clarifier les mécanismes impliqués dans l’intégration des signaux hormonaux au niveau du noyau arqué et dans la transmission des informations nécessaires aux réponses comportementales et métaboliques permettant de maintenir l’équilibre énergétique. Le noyau arqué, situé dans la région médiobasale de l’hypothalamus, contient deux populations distinctes de neurones peptidergiques qui exercent des effets opposés sur le contrôle de la prise alimentaire et du poids corporel [7]. Le premier groupe de neurones, localisés dans la partie ventromédiane du noyau, synthétisent le NPY et l’agouti-related protein (AgRP), deux neuropeptides qui, contrairement au PYY_3-36, stimulent l’appétit et diminuent la dépense énergétique. Un tiers de ces neurones produit également un autre facteur orexigène, le GABA. Le second groupe de neurones, situés dans les régions latérales du noyau, expriment la pro-opiomélanocortine (POMC) et sécrètent l’α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), neuropeptide qui inhibe la prise de nourriture et augmente le catabolisme. La plupart des neurones à POMC expriment le neuropeptide cocaine-amphetamine-regulated transcript (CART) qui exerce un effet anorexigène. Les neurones appartenant à chacun de ces groupes se projettent entre autres vers le noyau paraventriculaire et l’aire latérale de l’hypothalamus, lesquels contiennent d’autres réseaux neuropeptidergiques anorexigènes (CRH [corticotropin-releasing hormone], TRH [thyrotropin-releasing hormone]) et orexigènes, MCH [melanin-concentrating hormone], orexines). Les deux groupes de neurones projettent aussi leurs axones au sein même du noyau arqué, ce qui sous-tend des interactions étroites entre les deux systèmes neuropeptidergiques et laisse envisager l’existence de mécanismes de rétrocontrôle. D’une façon générale, lorsque l’un des groupes de neurones est stimulé, l’autre est freiné. Ainsi, à la suite d’un jeûne prolongé, les neurones à NPY sont activés tandis que les neurones à POMC sont inhibés, aboutissant à une stimulation de l’appétit et une récupération des réserves énergétiques. Les neurones NPYergiques du noyau arqué expriment également l’AgRP qui agit comme un antagoniste naturel des récepteurs centraux MC3-R et MC4-R des mélanocortines. L’activation des neurones à NPY/AgRP peut donc stimuler la prise alimentaire par deux voies différentes: en augmentant les taux …