Le récepteur nucléaire orphelin Rev-erbα oscille entre répression et activation The orphan nuclear receptor Rev-erbα is a major component of the circadian clock

La plupart des organismes contrôlent leur physiologie et leur comportement selon un rythme de 24 heures grâce à une horloge biologique interne. Chez les mammifères, cette horloge réside dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l’hypothalamus et elle est synchronisée par la lumière via le tractus rétino-hypothalamique ((→) m/s 2000, n° 4, p. 504). En aval, le contrôle rythmique des fonctions physiologiques semble se faire soit directement, soit par l’intermédiaire d’horloges circadiennes présentes au sein même des organes périphériques. Dans ce dernier cas, l’horloge des NSC synchroniserait les rythmes produits localement par les oscillateurs périphériques ((→) m/s 2001, n° 4, p. 501). Les rythmes circadiens sont contrôlés par des gènes « horloges » dont le mode d’action est maintenant extrêmement bien documenté dans la plupart des organismes modèles [1]. Cependant, chez les vertébrés, les données récentes issues entre autres des expériences d’invalidation de certains gènes « horloges » indiquent que certaines pièces du puzzle sont encore manquantes. L’une d’elles vient d’être identifiée par l’équipe d’U. Schibler (Genève, Suisse) qui montre que le récepteur nucléaire orphelin Rev-erbα constitue un composant central de l’horloge des mammifères [2]. L’élément central de l’horloge circadienne est un oscillateur moléculaire constitué de plusieurs gènes « horloges » qui interagissent entre eux pour former une boucle d’autorégulation négative transcriptionnelle et post-traductionnelle. Les gènes Clock et Bmal1 codent pour deux facteurs bHLH-PAS qui s’hétérodimérisent et activent la transcription des gènes Period (Per1, Per2, Per3) et Cryptochrome (Cry1 et Cry2) via des séquences CACGTG présentes dans les promoteurs de ces gènes. Lorsque les protéines PER et CRY atteignent une concentration critique, les complexes PER:CRY entrent dans le noyau où ils répriment la transcription de leur propre gène en bloquant l’activité de l’hétérodimère CLOCK:BMAL. C’est cette boucle entre activation et répression qui engendre un oscillateur moléculaire dont la période est de 24 heures. La phosphorylation, la dégradation et l’entrée dans le noyau des protéines de l’horloge contrôlent finement ce mécanisme et permettent d’entretenir l’oscillation en l’absence de stimulus externe [3, 4]. L’expression en antiphase des gènes Clock et Bmal1, d’une part, et des gènes Per et Cry, d’autre part, suggère que ces deux groupes de gènes sont sous le contrôle de mécanismes différents. D’ailleurs, l’analyse des souris mutantes pour les gènes Per2, Cry1 et Cry2 a montré la régulation positive du gène Bmal1 par les répresseurs PER2, CRY1 et CRY2 [5]. Ce paradoxe apparent s’explique en fait par l’implication du récepteur nucléaire orphelin Rev-erbα, un nouveau venu dans l’oscillateur moléculaire. Le récepteur Rev-erbα (NR1D1) est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires. Il est considéré comme un récepteur orphelin car il n’a pas de ligand connu et est dépourvu du domaine de transactivation AF2 dépendant du ligand, présent dans la plupart des récepteurs nucléaires. C’est de ce fait un répresseur transcriptionnel constitutif qui se fixe sur des éléments de réponse de type WAWNTRGGTCA appelés RORE (ROR [retinoid acid related orphan receptor] response element); ce motif a initialement été trouvé comme séquence cible des récepteurs nucléaires orphelins ROR, qui, eux, sont des activateurs transcriptionnels. Depuis plus de 10 ans, Rev-erbα a été impliqué dans divers processus biologiques sans que l’on parvienne à établir précisément son rôle physiologique. Son expression est par exemple réglée positivement lors de la différenciation adipocytaire et par les fibrates. À l’inverse, la différenciation musculaire et les glucocorticoïdes répriment Rev-erbα. L’invalidation de ce gène chez la souris conduit à des anomalies de développement du cervelet [6]. Récemment, il a été montré que le transcrit Rev-erbα était exprimé selon un rythme …