CD44, un régulateur de la croissance et de l’invasion cellulaire CD44 involvement as a regulator of cell proliferation

C’est à la surface des lymphocytes T que l’antigène CD44 a été décrit pour la première fois [1]. Diverses appellations ont été attribuées à cette molécule, par référence tantôt à sa fonction tantôt à sa structure, soulignant ainsi l’impact de CD44 dans de nombreux processus physiologiques. CD44 représente une famille de glycoprotéines transmembranaires de type I. La diversité de cette famille de protéines résulte, d’une part, de l’épissage alternatif des 10 exons, situés au centre du gène, désignés « variants » (pour revue, voir [2]). L’expression différentielle de ces variants explique l’importante diversité de la partie extracellulaire de la molécule (plus de 20 isoformes ont déjà été identifiées). De multiples modifications post-traductionnelles, correspondant principalement à des N- et O-glycosylations et à l’ajout de chondroïtine sulfate, contribuent aussi à la variabilité protéique au sein de cette famille (pour revue, voir [2]). La plus petite isoforme, dépourvue de variant, est appelée CD44 « standard » et est exprimée dans la plupart des tissus. En revanche, l’expression des isoformes comprenant des variants caractérise certains tissus à renouvellement rapide, comme la peau. En pathologie, en particulier dans les cancers, l’expression des variants est déterminante pour le développement de la maladie (pour revue, voir [2]). Plus de 5000 articles consacrés à l’étude du CD44 ont été publiés depuis sa découverte. Dans un premier temps, c’est surtout le rôle de CD44 dans l’activation des lymphocytes (homing, migration, rolling) et la réponse immunitaire [3] qui a été étudié. La fonction de CD44 comme récepteur de l’acide hyaluronique, un composant crucial de la matrice extracellulaire, a également été très étudiée [4]. La découverte en 1991 de l’expression spécifique d’une nouvelle isoforme de CD44 contenant le variant v6 dans les cellules métastatiques de carcinome pancréatique de rat - et son absence dans les cellules non métastatiques correspondantes - a apporté un regain d’intérêt [5]. Des anticorps neutralisant l’activité de cette isoforme ont eu pour conséquence d’inhiber le pouvoir métastatique des cellules et, à l’inverse, l’introduction de cette isoforme dans des cellules non métastatiques leur a conféré la capacité de développer des métastases [5, 6]. Depuis cette découverte, de nombreuses études corrélatives ont révélé l’expression accentuée de certains variants de CD44 dans des tumeurs humaines, et dans certaines, comme le cancer du côlon, l’expression de certains variants est de mauvais pronostic. À l’inverse, le degré de malignité de certains cancers, comme les neuroblastomes ou encore le cancer de la prostate, est associé à la perte de CD44, suggérant que CD44 pourrait être un suppresseur de tumeur [2]. Malgré ces avancées, les mécanismes moléculaires par lesquels CD44 est impliqué dans le processus tumoral et métastatique n’étaient pas élucidés. Quelques publications récentes ont progressivement permis de réconcilier les observations apparemment contradictoires faisant de CD44 tantôt un promoteur, et tantôt un suppresseur de tumeur (Figure 1). Tout a commencé dans les années 1990 lorsqu’il s’est avéré que CD44 pouvait servir de molécule présentatrice de facteurs de croissance tels que MIP-1β [7]. Cette observation a ensuite été confirmée pour d’autres facteurs de croissance, comme le FGF (fibroblast growth factor) ou HB-EGF (heparin binding-epidermal growth factor), dont on connaissait la capacité de liaison à l’héparane sulfate et qui pouvaient également se lier aux isoformes de CD44 contenant l’exon v3 et modifiées par l’héparane sulfate [8]. La signification physiologique de cette interaction entre CD44 et des facteurs de croissance a été élucidée au cours de l’étude du développement des membres chez le rat. En effet, il a été démontré que les cellules épithéliales de l’AER (apical ectodermal ridge) expriment l’isoforme de CD44 contenant l’exon v3, modifiée …