La galectine-1 est un ligand du récepteur des lymphocytes pré-B Galectin-1 is a ligand for the pre-B cell receptor

Le développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse des mammifères est un processus très finement contrôlé, qui aboutit à la production d’une population de lymphocytes B immatures, diversifiés et tolérants aux antigènes du soi. La diversité qui caractérise l’ensemble de la population B se manifeste par l’existence d’une multitude de clones exprimant chacun un récepteur de l’antigène singulier. C’est la recombinaison des gènes codant pour les immunoglobulines et l’exclusion allélique qui, en assurant l’expression d’un récepteur pour l’antigène (BCR) unique à chaque cellule B, crée cette diversité. C’est au cours des différentes étapes du développement des cellules B que se fait le réarrangement séquentiel des gènes codant pour les chaînes des immunoglobulines (Ig), d’abord pour les chaînes lourdes μ, puis les chaînes légères κ et λ. Par ailleurs, la différenciation peut être suivie par l’expression de marqueurs de surface comme CD34, CD19, la chaîne lourde μ et la pseudo-chaîne légère (SLC, surrogate light chain) constituée de l’association des protéines λ-like et Vpré-B. De façon simplifiée, on reconnaît trois étapes majeures de la différenciation lymphoïde B (selon la combinaison des 4 marqueurs mentionnés ci-dessus) (Figure 1A): pro-B (CD34⁺ CD19⁺ SLC⁺ μ^-), pré-B (CD34^- CD19⁺ SLC⁺ μ⁺) et B immature (CD19⁺ μ⁺ κ⁺ ou λ⁺). Chacune de ces étapes est en outre caractérisée par un profil d’expression génique et un spectre spécifique d’interactions avec l’environnement médullaire. Au stade pré-B, la SLC s’exprime à la surface des cellules accompagnée de la chaîne lourde μ, et associée aux molécules CD79a et CD79b qui assurent la transduction du signal par des motifs ITAM, et ce complexe moléculaire forme un récepteur fonctionnel, le pré-BCR (Figure 1B). L’étape d’association de la SLC avec la chaîne μ néosynthétisée constitue un point de contrôle essentiel de la constitution du pré-BCR et du développement B. En effet, chez l’homme et chez la souris, le pré-BCR est impliqué dans l’amplification de la population pré-B, dans la sélection du répertoire des chaînes μ, et il influence positivement l’expression transcriptionnelle des gènes des chaînes légères κ [1]. Le mécanisme physiologique par lequel le pré-BCR est activé in vivo était jusqu’à présent inconnu. Notre laboratoire vient de démontrer l’existence d’un ligand pour le récepteur pré-B qui est produit par l’environnement médullaire [2]. Les cellules « stromales » constituant l’environnement médullaire participent à la différenciation B en établissant des contacts directs avec les précurseurs B par l’intermédiaire de molécules d’adhérence comme VCAM-1 (vascular cell adhesion molécule) dont le récepteur sur le précurseur B est l’intégrine VLA-4 (ou α4β1, ou CD49dCD29) et en sécrétant des facteurs solubles comme l’interleukine-7, le SCF (stem cell factor), Flt3-L ou la chimiokine SDF-1 (stromal-derived factor 1, le ligand de CXRCR4), tous susceptibles de contrôler la croissance, la maturation et la survie des précurseurs B (Figure 1C). Or, nous avons démontré récemment que la SLC et des molécules pré-BCR humaines, produites sous forme soluble, étaient capables de se lier de façon spécifique à certaines de ces cellules stromales adhérentes, issues de plusieurs espèces et de plusieurs tissus, et dont certaines permettent la différenciation des précurseurs B en lymphocytes matures pré-B. En utilisant la SLC humaine recombinante comme sonde, nous avons isolé par biochimie préparative, et identifié par spectrométrie de masse, une molécule exprimée par les cellules stromales qui se lie au pré-BCR: la galectine-1 (GAL1). GAL1 est une S-lectine qui appartient à la famille des galectines, très conservée au cours de l’évolution. Les galectines possèdent une spécificité de liaison pour les β-galactosides et leurs domaines de reconnaissance …