Mise en place de l’asymétrie droite-gauche:Notch et Nodal dans le noeud embryonnaire Left-right asymmetry: Notch acts upstream of Nodal

Un des degrés de complexité des vertébrés supérieurs est l’asymétrie de leurs viscères. La mise en place de cette polarité droite-gauche (DG), chez la souris en particulier, se manifeste par la spécification du côté gauche dans l’embryon avant le début de l’organogenèse. Quatre étapes clés gouvernent ce processus (pour revue, voir [1] et Figure 1): (1) le premier événement est l’induction d’un signal asymétrique au niveau du noeud embryonnaire (centre organisateur localisé à l’extrémité apicale de la ligne primitive et responsable de l’organisation du tronc) probablement via le déclenchement d’un courant (flux nodal) orienté de la droite vers la gauche et créé par la rotation des cils des cellules ventrales du noeud; (2) ce signal se propage ensuite vers le mésoderme de la lame latérale gauche (MLL gauche); et (3) y active de façon transitoire une série de gènes conservés chez les vertébrés; (4) les produits de ces gènes permettent la traduction de ce signal asymétrique en différences morphologiques pendant l’organogenèse. Quelles que soient les différences dans la mise en place de l’axe DG parmi les vertébrés, le gène Nodal, codant pour un membre de la super-famille des TGF-β (transforming growth factor β) occupe une place majeure et conservée. Nodal, connu depuis longtemps pour son rôle primordial dans la mise en place de l’axe antéro-postérieur, est à l’origine de la cascade génique qui spécifie le côté gauche. Chez la souris, Nodal est le premier gène à être exprimé de façon asymétrique tout d’abord dans le noeud embryonnaire et ensuite dans le MLL gauche. Trois études publiées récemment [2-4] démontrent une fonction précoce insoupçonnée de la voie de signalisation Notch dans la mise en place de l’axe DG. La voie Notch, conservée chez les eucaryotes supérieurs, est connue pour son rôle dans la médiation de nombreuses interactions cellulaires au cours du développement et en particulier dans la compartimentalisation de domaines spécifiques de l’aile de drosophile ou au cours de la somitogenèse chez les vertébrés. La particularité de la voie Notch est d’être impliquée dans la communication entre deux cellules voisines via l’interaction entre un ligand membranaire (membre de la famille DSL; delta, serrata/jagged, Lag2) et un récepteur membranaire Notch. Cette interaction a pour conséquence le clivage de la partie cytoplasmique du récepteur Notch appelée NICD (Notch intracellular domain). Le NICD migre dans le noyau où il interagit avec les protéines CSL (CBF1/RBP-Jκ, Su(H), Lag1). Les protéines CSL sont des répresseurs transcriptionnels qui interagissent avec une séquence spécifique d’ADN. L’interaction avec NICD a pour conséquence la conversion de ces répresseurs en activateurs transcriptionnels, permettant ainsi ldes gènes cibles (pour revue, voir [5]). La mutation de certains gènes codant pour des produits impliqués dans la voie Notch a pour conséquence la perturbation de la somitogenèse, mais elle affecte également la mise en place de l’axe DG [2-4]. La mutation du gène delta 1 (Dll1) codant pour un ligand de Notch, entraîne un phénotype similaire à celui qui est associé à la perte de fonction de Notch1 dans un contexte Notch2 hypomorphe [4], ou de RBP-Jκ [4], effecteur principal du signal Notch. Au niveau moléculaire, l’expression des gènes spécifiques du côté gauche est affectée. En particulier, dans ces mutants, Nodal ne s’exprime pas dans le noeud (ce point est cependant controversé, G.K.Przemeck et al. ayant décrit que Nodal pouvait être détecté dans le noeud, ce que contestent L. Krebs et al. et A. Raya et al.); l’expression de l’antagoniste de Nodal, Lefty1, est absente dans le côté gauche du plancher neural suggérant l’absence de la barrière médiane. L’absence de Nodal …