Brèves

La sérotonine (5-HT) est un neurotransmetteur aux effets très complexes, en raison du nombre élevé (>15) de ses récepteurs, et donc de voies de transduction. Parmi ceux-ci, le récepteur 5-HT4 exerce principalement son action en stimulant l’adénylyl cyclase par l’intermédiaire de protéines Gs hétérotrimériques. La localisation immunohistochimique de ce récepteur dans le système nerveux central vient de révéler sa présence dans le complexe pré-Boetzinger (CPB), une petite région du tronc cérébral dans laquelle sont concentrés les neurones rythmiques qui contrôlent la respiration [1]. Une approche d’immunofluorescence couplée à l’analyse des transcrits sur des cellules uniques montre que plus de 95 % des neurones rythmiques inspiratoires du CPB coexpriment des récepteurs μ opiacés et des récepteurs 5-HT4. Les auteurs ont donc émis l’hypothèse selon laquelle les récepteurs 5-HT4 qui stimulent les protéines Gs pourraient contrebalancer les effets bloquants des opiacés sur la respiration qui passent par l’intermédiaire de protéines Gi/o. Cette hypothèse a été testée en analysant les effets de l’administration simultanée de deux agonistes, l’un du 5-HT4 (BIMU8), l’autre, un opioïde synthétique (fentanyl). Ce dernier est utilisé pour ses propriétés anesthésiantes et antalgiques, mais il présente de sérieux effets secondaires de bloquant respiratoire (il semble que ce soit le fentanyl qui ait causé la mort de 129 personnes lors du dénouement de la prise d’otages du théâtre de Moscou en décembre 2002…). Utilisé seul, le BIMU8 augmente l’activité des neurones inspiratoires in vitro, puis le volume respiratoire chez l’animal entier ; ces effets étant bloqués par un antagoniste spécifique. En présence du BIMU8, le fentanyl maintient son effet antinociceptif, mais n’induit plus de dépression respiratoire ou d’apnée. Une application immédiate de cette étude pourrait être le traitement des états respiratoires critiques induits par le fentanyl en postopératoire. L’absence d’effet de l’agoniste 5-HT4 sur les effets antinociceptifs du fentanyl s’explique vraisemblablement par le fait que les interneurones antinociceptifs de la corne dorsale de la moelle épinière n’expriment pas le récepteur 5-HT4. Une deuxième application potentielle sera donc de tenter de contrebalancer les effets de surdosage des opiacés dans le traitement des douleurs chroniques. On sait que plus rapidement une cellule morte sera éliminée par les phagocytes-fossoyeurs, moins grand sera le risque de nécrose secondaire et d’inflammation. Certes, les cellules apoptotiques expriment à leur surface des marqueurs permettant de les identifier, mais encore faut-il que les cellules phagocytaires se trouvent à proximité pour les reconnaître. Quoi de plus simple que de les attirer avec un chimioattractant? C’est ce que démontre un article publié dans Cell cet été [2]. Les auteurs ont trouvé, dans le surnageant de lignées cellulaires dont la mort par apoptose avait été induite (ultraviolet, staurosporine), des substances capables de provoquer la migration de cellules cibles monocytaires dans un test in vitro classique, et in vivo après injection.Ces substances n’étaient relarguées que par des cellules apoptotiques possédant la caspase 3. Parmi les nombreux lipides connus testés, soit pour leur pouvoir chimiotactique direct, soit parce qu’ils entraient en compétition avec le lipide relargué par les cellules apoptotiques, deux candidats émergeaient : la lysophosphatidylcholine (LPC) et le platelet-activating factor (PAF), mais seul le LPC induisait une migration des phagocytes. Le LPC est produit dans les cellules en apoptose en réponse à l’activation, par la caspase 3, de l’enzyme calcium-indépendante phospholipase A2. La calcineurine (ou protéine-phosphatase 2B) est une sérine/thréonine protéine phosphatase Ca²⁺/ calmoduline dépendante. Originellement identifiée dans le cerveau, elle joue un rôle important dans l’extension neuritique et elle intéresse énormément les prix Nobel. Trois d’entre eux, E. Kandel, P.Greengard et S. Tonegawa, avaient montré l’action de la PP2B sur les différents aspects de la plasticité synaptique, de l’apprentissage …