Thérapies moléculaires ciblées: l’exemple de l’Iressa® (ZD1839) Targeting molecular therapy by Iressa® (ZD1839)

Les thérapies moléculaires ciblées (TMC) soulèvent un grand espoir en cancérologie car elles agissent en principe sur des anomalies biologiques spécifiques des cellules tumorales, avec pour avantages théoriques un meilleur index thérapeutique et un ciblage rationnel des cellules tumorales. L’une des voies de signalisation les plus étudiées actuellement en cancérologie est celle de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) [1] dont plusieurs inhibiteurs sont testés, en particulier en cancérologie bronchique. EGFR (ou HER1) appartient à la famille HER, composée de quatre récepteurs à activité tyrosine kinase. Ses ligands naturels sont variés et comprennent le facteur de croissance épidermique (EGF) et le facteur de croissance transformant α (TGFα) qui peuvent participer à une boucle autocrine. Après fixation du ligand, les récepteurs forment un homo- ou un hétérodimère avec un autre membre de la famille HER à la surface de la cellule. Les domaines intracellulaires sont alors trans-autophosphorylés, ce qui permet le recrutement de protéines comme GRB2, SH et SOS, puis la transduction du signal et l’activation en cascade de Ras, Raf et les MAP-kinases aboutissant finalement à la traduction de divers gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l’inhibition de l’apoptose, l’angiogenèse et le processus métastatique. L’EGFR est exprimé notamment sur les cellules tumorales de l’ovaire, du sein, de la vessie, des voies aérodigestives et du poumon (forme non à petites cellules) et constitue potentiellement une cible thérapeutique de choix dans ces cancers [2]. Quatre stratégies sont explorées pour bloquer les fonctions de ce récepteur: la neutralisation de l’EGFR par un anticorps monoclonal; l’inhibition spécifique de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR par des petites molécules; l’utilisation de toxines associées au ligand ou à un anticorps anti-EGFR, des oligonucléotides antisens. Les deux premières sont actuellement en phase II ou III (voir Encadré) de leur développement, alors que les deux dernières en sont à des stades précliniques. Les anticorps monoclonaux dirigés contre l’EGFR (dont le C225 [cetuximab]), se lient au domaine extramembranaire du récepteur avec une affinité supérieure à celle des ligands naturels et bloquent ainsi la transmission des signaux activateurs. Bien tolérés, utilisés seuls ou en association avec la chimiothérapie, ils sont efficaces dans les cancers colorectaux et sont actuellement testés dans le cancer bronchique avec des résultats prometteurs [4]. Cependant, l’EGFR peut parfois être muté dans sa partie extramembranaire et ne plus être reconnu par l’anticorps. C’est le cas dans 16 % des cas de cancer bronchique non à petites cellules [5]. Ces molécules empêchent la trans-autophosphorylation de la tyrosine-kinase du récepteur EGFR et parfois celle d’autres récepteurs de la famille HER. Les agents dont le développement est le plus avancé sont l’Iressa^® (ZD1839 ou geftinib), anilinoquinazoline de synthèse qui s’administre par voie orale, et le Tarceva^® (OSI574 ou erlotinib). In vitro, le ZD1839 inhibe la croissance de diverses lignées tumorales humaines exprimant l’EGFR, en particulier celles qui sont issues de cancers bronchiques autres que ceux à petites cellules [6], y compris si elles expriment le gène de résistance multidrogues (MDR) [7]. L’effet inhibiteur est très rapide (2heures) et durable (24 heures au moins). Il ne provoque pas l’apoptose des cellules, mais leur retour en phase G₀/G₁ du cycle cellulaire. Des études de phase I, menées dans différents types de cancers, montrent la bonne tolérance des inhibiteurs de l’EGFR administrés par voie orale. Deux essais de phase II ont testé le geftinib en monothérapie: essais IDEAL1 et IDEAL2 [8, 9]. Ces essais ont porté sur 210 et 216 patients respectivement. Tous les patients étaient au moins en deuxième ligne thérapeutique après échec du cisplatine. Les taux de réponses …