Brèves

La maladie de Paget, décrite au XIX^e siècle comme « ostéite déformante » est en fait un trouble du métabolisme osseux dû à une hyperactivité des ostéoclastes entraînant une augmentation de la résorption et de la formation du tissu osseux. Elle survient fréquemment après 55 ans, mais reste cliniquement silencieuse dans 70 % des cas environ. Dans les 30 % restant, le tableau clinique se caractérise par des douleurs osseuses, des déformations (augmentation progressive du périmètre crânien, tibias en lame de sabre), avec parfois des fractures spontanées et une surdité. Bien qu’il ne s’agisse généralement pas d’une maladie génétique, des cas familiaux de maladie de Paget ont été rapportés, avec transmission autosomique dominante, mais avec une grande hétérogénéité génétique. Certains cas à début précoce (avant 20 ans) doivent être mis à part, car ils appartiennent en fait à une autre affection génétique dont l’origine moléculaire a été récemment découverte : l’ostéolyse familiale avec dysplasie osseuse. Elle est due à des mutations du gène RANK (récepteur activateur de NF-κB) [1]. Pour les autres cas familiaux, les analyses de ségrégation ont révélé au moins 7 locus différents, de PDB1 à PDB7 [2]. Toutefois, grâce à une grande famille franco-canadienne (479 sujets), un gène vient d’être isolé, qui pourrait bien être impliqué non seulement dans cette famille correspondant à PDB3, mais aussi dans la majeure partie des cas de maladie de Paget. Il s’agit du gène codant pour le séquestosome (SQSTM1) dont le locus se trouve en 5q35 [3]. Les mutations affectent le domaine associé à l’ubiquitine. Le séquestosome 1 intervient dans la voie de signalisation de NF-κB. Il joue un rôle activateur. In vitro, l’inhibition de l’expression du séquestosome 1 (par ARN antisens) bloque la signalisation NF-κB [5]. Pour PDB3, l’hypothèse pathogénique (qui reste à prouver), serait donc une accumulation de séquestosome 1 dans le cytoplasme - l’impossibilité de se lier à l’ubiquitine empêchant sa dégradation - accumulation causant une augmentation de l’activité de NF-κB. Par la suite, après l’étude de la famille franco-canadienne, des mutations de SQSTM1 ont été retrouvées dans des familles anglo-saxonnes et aussi dans des cas sporadiques. La région de SQSTM1, d’après sa structure, pourrait être un point chaud de mutations, ce qui expliquerait que SQSTM1 soit le gène le plus fréquemment impliqué dans la maladie de Paget. Cette découverte est intéressante. Elle permet de mieux comprendre ce type de trouble du métabolisme osseux et devrait conduire, pour tous les autres cas familiaux de maladie de Paget dont les locus sont ailleurs (5q31, 2q36, 10p13), à une recherche systématique de mutations touchant les autres intervenants de la voie de signalisation RANK-NF-κB. Encore elles… Après une éventuelle implication dans la transcription dont nous nous faisions l’écho dans le numéro de décembre 2002 de médecine/sciences, les β-arrestines ont un nouveau mode d’action à inscrire à leur actif. Ces protéines, championnes de la désensibilisation, se lient aux récepteurs membranaires phosphorylés lors de leur activation et empêchent ainsi leur interaction avec les protéines G hétérotrimériques. Le groupe de R.J. Lefkowitz [6] vient de démontrer que les β-arrestines ont également la propriété de recruter à la membrane plasmique les phosphodiestérases qui dégradent l’AMP cyclique formé lors de l’activation des récepteurs β-adrénergiques. Elles limitent ainsi la quantité d’AMP cyclique disponible pour activer la protéine kinase A en combinant une diminution de sa synthèse par la désensibilisation, et un renforcement de sa dégradation en AMP. Le jour de sa mort, survenue il y a environ 5000 ans, Ötzi, l’homme des glaces, n’était pas à jeun. Ötzi a été découvert en 1991, à l’état de momie congelée, sur le glacier …