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La myopathie facio-scapulo-humérale : un défaut de répression ?Facio-scapulo-humeral atrophy : a lack of repression ?[Record]

  • Hélène Gilgenkrantz

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  • Hélène Gilgenkrantz
    Inserm U.567, Cnrs UMR 81-04
    Institut Cochin,
    24, rue du Faubourg Saint-Jacques,
    75014 Paris, France.

La myopathie facio-scapulo-humérale (FSHD), dont l’incidence est de 1 enfant atteint sur 20000, est la troisième myopathie par ordre de fréquence. Cliniquement, elle se singularise par sa transmission héréditaire dominante et par la distribution variable et asymétrique d’une atteinte musculaire de type dystrophique. Sur le plan moléculaire, elle est remarquable par le mécanisme de l’anomalie génétique longtemps soupçonné et qui vient d’être largement démontré par l’équipe de Rossella Tupler (Pavie, Italie et Boston, USA). Depuis 1992, on savait que le « locus morbide » était situé à l’extrémité du bras long du chromosome 4 [1] et que la mutation caractéristique affectant cette région était une perte plus ou moins importante de matériel génétique portant sur de l’ADN répétitif, succession de motifs identiques de 3500 nucléotides, encore appelés D4Z4 [2, 3]. Ce nombre de répétitions se situe toujours entre 11 et 150 dans la population générale non myopathe, alors qu’il est toujours inférieur à 11 chez les malades atteints de FSHD [4]. Cette anomalie génomique permet, depuis une dizaine d’années, de pratiquer de manière fiable le diagnostic moléculaire et le conseil génétique de la maladie. La sévérité de celle-ci est inversement proportionnelle au nombre de répétitions D4Z4 : de 1 à 3 répétitions lorsque la forme est sévère, de 4 à 7 répétitions pour la forme la plus commune et de 8 à 10 répétitions pour la forme mineure. Cependant, la FSHD demeurait une énigme car la délétion semblait porter sur un territoire pratiquement dépourvu de gène. Cette situation, où la mutation est élucidée mais pas le mécanisme génétique, était tout à fait unique en génétique humaine. Au fil des années, un faisceau d’arguments a suggéré que la région D4Z4 pourrait constituer une zone régulatrice dont la délétion partielle abolirait un mécanisme normal de répression de certains gènes, et induirait une réexpression inappropriée d’une ou plusieurs protéines dans le tissu musculaire. Ce mécanisme pathologique de perte de répression, déjà connu chez la levure, n’avait jamais été décrit chez l’homme. L’hypothèse était difficile à vérifier, car on ne savait pas où chercher le ou les gènes soumis au dérèglement pathologique. Ils pouvaient tout aussi bien se trouver « en cis », à proximité de la région D4Z4 sur le chromosome anormal, ou au contraire « en trans », sur un autre chromosome. Rossella Tupler et son équipe ont joué un rôle déterminant dans la résolution de cette énigme. Elles ont d’abord montré en 1996 que les individus porteurs d’une très grande délétion emportant un fragment d’ADN plus grand que la région D4Z4 ne présentent aucun signe de FSHD [5]. Cette observation, en faveur de la théorie d’une pathologie de la régulation, suggérait que les gènes potentiellement déréprimés dans le muscle devaient se trouver à proximité des séquences D4Z4 avec lesquelles ils avaient été délétés. Par la suite, cette même équipe a montré que le muscle de sujets atteints de FSHD présente des modifications (positives ou négatives) de l’expression de certains gènes par rapport à des muscles normaux ou atteints d’autres types de myopathies [6]. Certains de ces gènes codent pour des facteurs de transcription musculaires comme MEF2c, connu pour jouer un rôle régulateur essentiel au cours de la myogenèse. Cependant, ces analyses du « transcriptome » sont toujours à prendre avec précaution, même s’il était alors tentant de spéculer qu’un défaut de transcription de ces gènes était à l’origine de cette affection. L’équipe de Tupler vient à nouveau de franchir une étape décisive dans la compréhension du mécanisme de la FSHD [7]. Elle a tout d’abord montré que trois gènes au moins, FRG1 (FSHD region gene 1), FRG2 (FSHD region gene 2) …

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