FR :

Il a récemment été montré que les plaquettes sanguines exprimaient le CD154 (ligand du CD40), qu’elles extériorisent à leur surface lors de leur activation. Cette découverte a eu des conséquences importantes sur la compréhension de la biologie de la plaquette. D’une part, le CD154 intervient dans la stabilisation du thrombus plaquettaire. D’autre part, l’interaction des plaquettes avec les cellules exprimant le récepteur CD40 a mis en évidence de nouvelles interfaces liant les plaquettes à la réaction inflammatoire, la coagulation et le remodelage de la matrice extracellulaire. Cela est tout particulièrement vrai pour les interactions plaquettes/vaisseaux et le CD154 plaquettaire joue un rôle clé dans la maladie athéromateuse. Enfin, l’expression du CD154 confère aux plaquettes une compétence immunologique, leur faisant jouer un rôle potentiel dans la réponse immune ou dans les pathologies associées à une auto-immunisation antiplaquettaire comme le purpura thrombopénique idiopathique.

EN :

Blood platelets play a crucial part in the blood clotting process by forming the platelet plug. Recent evidence indicates that they are likely to play a key role in the inflammatory reaction via CD154/CD40 interactions. CD40 was known to be widely expressed, for instance on cells of the vasculature including endothelial cells, smooth muscle cells and macrophages. It was also known that the triggering of CD40 on these cells led to the acquisition of an activated pro-inflammatory and pro-coagulant phenotype. It was subsequently shown that platelets express CD154 which is cryptic in unstimulated platelets but is expressed at the platelet surface upon platelet activation. When expressed at the platelet surface and exposed to CD40-expressing vascular cells, the platelet-associated CD154 triggers a variety of pro-inflammatory and pro-coagulant responses including induction of adhesion receptors, release of cytokines and chemokines, induction of tissue factor and of metalloproteinases. Platelet-associated CD154 is also involved in platelet/platelet interactions during platelet aggregation. Furthermore, in vivo models have emphasized the critical role of the platelet-associated CD154 in the progression of atherosclerotic disease and in the stabilization of arterial thrombi. Recent data show that CD40-bearing cells involved in fibrosis such as hepatic stellate cells and glomerular mesangial cells also respond to platelet-associated CD154, thus suggesting a new mechanism by which platelets may be instrumental in the inflammatory diseases of the liver or the kidney. Finally, platelet-associated CD154 has been shown to have immune competence both in vitro and in vivo, observations that open new fields of research on the potential implications of platelets in the immune response and auto-immune diseases.

FR :

L’ostéopontine, initialement identifiée à partir de l’os, par des méthodes biochimiques, dans les années 60-70, a d’emblée été caractérisée par ses modifications post-traductionnelles multiples induisant des poids moléculaires variables. Clonée en 1986, ses fonctions pléïotropiques ont été découvertes au cours des années 90 : au-delà d’un rôle structural dans l’os d’inhibiteur de la minéralisation, elle intervient de façon diffuse dans le corps, avec une implication essentielle dans diverses situations physiologiques et pathologiques : processus tumoraux malins, réponse à divers agents infectieux et, comme cela a été montré plus récemment, intervention dans différents phénomènes dysimmunitaires. Dans la sclérose en plaques, par exemple, elle agit au moins comme une molécule pro-inflammatoire et influence l’évolution de la maladie ; cette découverte ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques intéressantes dans la maladie.

EN :

Osteopontin (OPN) was initially isolated from bovine bone cortex, as a complex syalilated phospho-glyco-protein of around 60 kDa, with many postranslational modifications. It has been long considered a structural bone protein linking bone cells to the bone extracellular matrix (osteo : bone, pontin : bridge). It has been cloned for the first time in 1986. Since then, it was established that it is part of a protein family called SIBLINGs, which genes share common expression in bone and tooth, and encode among others a RGD motif. OPN is an intracellular as well as secreted protein, which binds to multiple organic or mineral ligands, like the integrin receptor αVβ3, CD44, factor H and hydroxyapatite, depending on its final configuration (phosphorylation state). Pleiotropic functions of osteopontin have been demonstrated, and the osteopontin knock out phenotype in mice gave some new insight on the implication of the molecule in vivo. Osteopontin inhibits mineralization in bone and urine. Besides, it is a strong chemoattractive and proinflammatory molecule, implicated in tumors, like breast or prostate cancers, and in the defense against various infectious agents like tuberculosis, listeria or herpes. More recently, its key implication in TH1 mediated autoimmune diseases like multiple sclerosis and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis has been demonstrated. Osteopontin is a valuable therapeutic target in the animal model, and a biological tool correlating with clinical disease activity in humans. Structural, functional and pathological aspects of osteopontin are reviewed, as well as the osteopontin deficient phenotype in mouse.

FR :

La survie et le développement des tumeurs dépendent d’événements et d’échanges biologiques nutritionnels et respiratoires assurés par le sang et la lymphe. La prolifération tumorale est associée à un accroissement des réseaux vasculaires soit à proximité de la tumeur, soit en intra-tumoral. Les tissus tumoraux sont capables d’augmenter leurs approvisionnements, en fonction de leurs besoins au sein de l’organisme, en orientant et en optimisant le développement des vaisseaux péri-tumoraux. La production par les cellules cancéreuses de facteurs de croissance stimulant la néoformation des vaisseaux lymphatiques constitue une des adaptations responsables de la propagation métastatique. Au cours du développement tumoral, le système lymphatique est considéré dans de nombreux cas de cancers comme la voie primaire de dissémination des métastases. L’étude de la mise en place du système lymphatique et éventuellement de son blocage sont des points importants à considérer en oncologie.

EN :

Survival and development of tumors depends on nutritional and respiratory biological events and exchanges ensured by blood and lymph. Tumor proliferation is associated with an increase in the vascular networks either near the tumor or intra-tumorally. Tumor tissues are able to increase their provisionment according to their needs while directing and optimizing the development of peri-tumoral vessels. The production of growth factors stimulating neo-formation of lymphatic vessels by cancer cells constitutes one of the adaptations responsible for metastatic propagation. During tumor development the lymphatic system is considered in many cases of cancer as the primary means of metastasis dissemination. The study of the lymphatic system setting and ways to block it are important points to consider in oncology.

FR :

Les protéines G sont des commutateurs moléculaires contrôlant divers aspects de la vie cellulaire tels que la transduction du signal, la réorganisation du cytosquelette et les mécanismes de transport vésiculaire. Ces protéines fixent alternativement les nucléotides GDP et GTP, ce qui leur permet de transiter entre deux conformations structurelles, respectivement inactive et active. L’activation des protéines G résulte d’une interaction avec un facteur d’échange qui stimule la dissociation du GDP pour le remplacer par du GTP. C’est sous cette forme liée au GTP que les protéines G vont pouvoir interagir avec leurs effecteurs et les activer. La stimulation de l’activité intrinsèque d’hydrolyse des protéines G par des protéines GAP (GTPase activating protein) va conduire à un retour vers la forme inactive liée au GDP. De nombreuses études ont montré l’existence d’interconnexions entre les voies de signalisation impliquant les GTPases ARF (ADP ribosylation factor) et Rac/Cdc42. La découverte d’un complexe protéique comprenant PIX, un facteur d’échange pour Rac/Cdc42 et GIT1, une protéine GAP pour les ARF, a récemment donné un nouvel éclairage sur les moyens mis en oeuvre par la cellule pour réguler de façon étroite l’agencement du cytosquelette et la dynamique des membranes. De plus, la plate-forme PIX-GIT1 est associée à des réseaux de signalisation comprenant des suppresseurs de tumeur. Ces données récentes incitent à prendre ce complexe en considération dans le contexte des pathologies cancéreuses.

EN :

We recently described that the tumor suppressor factor Scribble anchors the PIX exchange factor for Rac/Cdc42 and the ARF-GAP GIT proteins at the plasma membrane. Because it has been postulated that the GIT-PIX proteins dimerize and tightly self-assemble to form a high molecular weight complex, this nexus may be capable of linking together important signalling molecules to control cytosqueleton polymerization and membrane dynamics. To date, most studies that have tempted to unravel the function of these proteins have found their implication in a great variety of cellular functions (receptor recycling, endo-exocytosis, cell migration, synapse formation…) but have mostly neglected to consider the multimeric organization of this hub. There is no doubt that our comprehension of physiopathological disorders such as cancers will be improved when the nature of the complex pathways integrated by the GIT-PIX nodule will be understood.

FR :

Les hormones thyroïdiennes (HT : T₃, T₄) exerçant des effets pléiotropes chez les vertébrés, leur synthèse et leur sécrétion doivent être finement contrôlées. Elles agissent elles-mêmes sur leur production, par un système de rétrocontrôle négatif de l’expression des gènes hypothalamique TRH et hypophysaire TSH. Les fondements moléculaires de cette répression transcriptionnelle des gènes TRH et TSH par l’hormone T₃, forme biologiquement la plus active des HT, restent méconnus. Certaines caractéristiques de cette régulation commencent toutefois à être identifiées, notamment le rôle spécifique des isoformes TRβ (versus TRα) des récepteurs des HT. La spécificité fonctionnelle de ces isoformes résiderait principalement dans leur extrémité aminoterminale, qui permettrait une interaction différentielle avec certains comodulateurs. L’objectif, aujourd’hui, est de caractériser ces comodulateurs et d’analyser leur contribution à la régulation transcriptionnelle du gène TRH par l’hormone T₃.

EN :

The synthesis and secretion of thyroid hormones (TH: T₃, T₄) must be strictly regulated. TH act on their own production via a negative feedback system. The synthesis of thyrotropin-releasing hormone (TRH), produced in the hypothalamus, and thyrotropin (TSH) in the pituitary is inhibited at the transcriptional level by TH. TRH and TSH stimulate production of TH. An outstanding, still open, question is the molecular basis of T₃-dependent transcription repression of TRH and TSH genes. However, some regulatory components have been identified, with the β-TH receptor (TRβ) playing a specific regulatory role (versus TRα) in the negative feedback effects of T₃ on production of TRH and TSH. Moreover, the N-terminus of TRβ is known to be a key element in this regulation. A hypothesis to explain this isoform specificity could be that TRβ and TRα interact differentially with transcriptional comodulators. Thus, it is critical to characterize these comodulators and to analyse their contribution to the transcription regulation of TRH.

FR :

L’application des méthodes de la biologie moléculaire à l’étude des premières étapes de l’évolution a montré que le monde vivant pouvait être divisé en trois domaines : archées, bactéries et eucaryotes. Cette découverte a mis à l’ordre du jour le problème de Luca, le dernier ancêtre commun à tous les organismes cellulaires actuels (thelast universal common ancestor). Ce problème peut être abordé aujourd’hui sur des bases plus solides, grâce à la génomique comparative : celle-ci nous apprend que Luca possédait une membrane cytoplasmique et un appareil de traduction déjà relativement sophistiqué. En revanche, la nature de son génome reste inconnue : faisait-il encore partie du monde à ARN, ou avait-il déjà un génome à ADN ? De nouvelles hypothèses sont avancées, qui font intervenir les virus dans l’apparition de l’ADN et la formation des trois domaines. Connaître Luca est essentiel si nous voulons retracer l’histoire évolutive des mécanismes moléculaires présents chez les organismes actuels.

EN :

One of the most important outcomes of modern biology has been the demonstration of the unity of life. All living beings are in fact descendants of a unique ancestor commonly referred to as Luca (the Last universal common ancestor). The discovery — nearly 30 years ago by Carl Woese – that present-day life on our planet can be assigned to only three domains: two of prokaryotic nature (Archaea and Bacteria), and one eukaryoyic (Eucarya), has given birth to a new field of investigation aimed at determining the nature of Luca. Today, thanks to the accumulation of genomic data, we can loop back into the past and infer a few characters of Luca by comparing what present-day organisms have in common. For example, it is now clear that Luca was a cellular organism provided with a cytoplasmic membrane, and that it harboured already a quite sophisticated translation apparatus. However, the inference of other characters of Luca from comparative genomics is less straightforward: for instance, a few key molecular mechanisms for DNA replication are non-homologous across the three domains and their distribution is often puzzling. This evidence has been embraced by proponents of the hypothesis that Luca harboured an RNA genome and that its replacement by DNA and the appearance of the corresponding molecular systems would have occurred independently in the three life domains after their divergence. However, an equally likely scenario would be that of a Luca with a DNA genome and of a subsequent replacement of its DNA-replication systems by non-homologous counterparts either in the bacterial or in the archaeal/eukaroytic branch. Nevertheless, including the viral world into the picture of the tree of life may thus provide us with precious insights into our most distant past since the invention and spread potential of viruses may have played a key role in early evolution.

FR :

L’immunologie a pris une importance croissante et décisive au cours du xx^e siècle, non seulement au sein de la biologie, mais également dans l’ensemble de la société. Derrière les défis les plus pressants de l’immunologie, au premier rang desquels le sida ou le traitement des cancers, se profilent tous les enjeux médicaux d’aujourd’hui et de demain. Dans ces conditions, il peut paraître essentiel de disposer, en immunologie, de fondements théoriques solides, susceptibles d’orienter les recherches vers d’importantes et très attendues découvertes. Cependant, l’immunologie est aujourd’hui dans une situation d’interrogation sur elle-même : le modèle du soi, qui peut être considéré comme le fondement conceptuel de la discipline, est très critiqué, sans qu’aucune autre théorie n’ait réussi à cristalliser autour d’elle un consensus. Dès lors, plusieurs questions se posent : quels sont les principes et les origines du modèle du soi ? Ce modèle a-t-il échoué dans son objectif d’expliquer les observations disponibles en immunologie ? Une science aussi indispensable à nos sociétés peut-elle se développer sans perspectives ni horizon théoriques ?

EN :

Theoretical immunology constitutes a critical basis of all medical discoveries. Immunology has been dominated since the 1940s by the self/nonself model. Here we try to shed light on the origins of this theoretical model and to show how and why this model has been called into question during the last thirty years. This paper has three aims. Firstly, we explore the sources of the immune self, going upstream from immunology to ecology-biology, psychology and eventually philosophy. Here the key questions : is the immune self really analogous with the philosophical and psychological selves in which it originates? What is the signification and adequacy of such a conceptual borrowing? We suggest that the « self » vocabulary in immunology is not clear and precise. Secondly, we present the experimental inadequacies of the self/non-self model. We show then how both the vagueness of the term « self » and these experimental flaws casted doubt on theories of immunology. Among the several models that have been proposed recently, none has attracted a consensus. Some immunologists have even suggested that immunology should rid itself of theorical concerns and concentrate on molecular aspects. This suggestion, however, is unacceptable; hence it is still necessary to find a theoretical framework for immunology. Finally, we try to suggest a way to escape this uncomfortable situation of doubt. The immune « self » and the immune « system » (« network ») are rooted in strong metaphysical conceptions of identity, the main characteristic of which is to consider the organism as an enclosed and self-constructing entity. By contrast, based on experimental data about immune tolerance and host-pathogen interactions, we propose to consider organisms as open entities. To what theory does this conception lead? What would be the consequences of such a theory with regard to medical aspects?

FR :

Depuis 1988 et le vote de la loi Huriet-Sérusclat qui a organisé en France la recherche sur l’être humain, le débat sur la mission des Comités de protection des personnes (ex-CCPPRB, devenus, depuis la loi de santé publique de 2004, des CPP) n’a pas faibli. Les législateurs de 1988, puis le ministre de la Santé de 2003 et, plus généralement, les juristes expliquent que cette mission n’est « ni scientifique, ni éthique ». Les membres des comités, qui depuis 1990 ont examiné des milliers de protocoles, savent par leur pratique que cette mission est à la fois scientifique et éthique, en plein accord avec leurs homologues étrangers. Ils démontrent qu’il est impossible d’analyser le rapport bénéfice/risque des protocoles qui leur sont soumis sans une évaluation scientifique. Il faut remonter aux origines de la loi française, au milieu des années 1980, et au débat qui avait opposé à l’époque les législateurs et le président du Comité consultatif national d’éthique pour comprendre les raisons de cette étrange crispation idéologique, si française.

EN :

In France, research on human beings was first organized (and legally authorized) in 1988 by a law (so called Huriet-Séruclat). Since then, the specific mission of research ethics committees (RECs) has been heavily disputed. The legislator explained that the role of RECs is neither ethic nor scientific. It is « to control that the research protocol has been drafted according to the law ». Of course, this is clearly at odds with the common practice of RECs in France and abroad as well. The assessment of the benefit/risk balance and of the « pertinence » of the protocol cannot be achieved without a clear understanding of its scientific rationale. Origin of this French « cultural exception » is to be found in the historic context of the elaboration of the law, back in the mid Eighties.

FR :

La pratique médicale moderne doit s’appuyer sur une « médecine fondée sur des faits prouvés » : mais qu’est ce qu’une preuve en médecine ? Pour certains philosophes, pour qu’il y ait preuve, il faut qu’il y ait croyance : quelles conséquences cela peut-il avoir dans le domaine médical ? Pourquoi doit-on tirer au sort l’allocation des traitements dans un essai thérapeutique ? Pour rendre les groupes semblables ? Mais pourtant, en cas de malchance, le déséquilibre peut être important… Cet article aborde plusieurs notions souvent utilisées par les méthodologistes : causalité, preuve, croyance, aléa, tirage au sort, modèle, observation, expérimentation, critère d’inclusion, mesure. L’objectif est de sortir du discours habituel, parfois un peu convenu, pour mettre en évidence quelques « non-dits » méthodologiques.

EN :

Methodology consitutes the study of methods considered as « manners of leading its thought, of establishing or of showing truths according to certain principles and with a certain order ». We will see that medical « truths », knowledge, could be of an extremely different nature: factual knowledge is a simple observation, often with operational vocation; theoretical knowledge belongs to a coherent whole, it fascines and facilitates our representations of pathologies; the causal knowledge is often the subject of extreme interrogations in medical practice; it is of primarily metaphysical nature. These distinctions are not without consequence in methodological terms. Theories are useful because they facilitate the choice of the assumptions to be tested, the variables to be measured and the interpretation of the results of experiments. The risk however exists to be unable to think apart from their framework, and thus to neglect any source of knowledge which they could not integrate. The cause is inaccessible to science; it will be necessary, in practice, to be limited to the search for variables of upstream on which action of prevention or cure could be undertaken. To establish, to show this medical knowledge, it is necessary to resort to the scientific method by formulating refutable assumptions by reproducible experiments, and that this process involves a belief in the found results. It appears thus that for the same experimental plan, the level of belief and thus the level of proof of the results is a function of the type of measurement carried out (commonplace measurement or of high technicality), of the medical discipline and the media character or not of studied pathology, even of stakes of being able. The medical reproducibility of experiments is problematic since results of these experiments are in general random. This results from the considerable number of variables entering in the determination of human pathologies, and that the majority of these variables are either unknown, or impossible to control. Randomisation makes it possible to give a probabilistic character to this risk: it is then possible to resort to mathematics to carry out statistical tests, to calculate confidence intervals and to profit from a possibility of making inferences with a known margin of error. In the absence of randomisation, it is possible to resort to models; they imply however the knowledge of statistical methods, reserve, experience and a great intellectual honesty during the interpretation of the results, finally a replication of the experiments is here, more than elsewhere, essential.

FR :

Divers axes de recherche ont été suivis pour obtenir de nouveaux traitements de la dépression plus efficaces, mieux tolérés et d’action plus rapide. Parmi ces axes de recherche, la mélatonine, synchronisateur endogène des rythmes biologiques chez les mammifères, suscite un intérêt croissant dans la mesure où la désorganisation des rythmes circadiens est caractéristique d’un grand nombre de troubles de l’humeur. L’agomélatine est un antidépresseur qui se distingue par des propriétés agonistes pour les récepteurs mélatoninergiques (MT₁ et MT₂) ; ses propriétés agonistes ont été confirmées lors d’études in vivo, l’agomélatine améliorant les perturbations des rythmes circadiens observés dans différents modèles animaux. La propriété antidépressive de l’agomélatine a été mise en évidence dans plusieurs modèles animaux validés, dont les tests de la nage forcée, de la résignation acquise ou du stress chronique modéré. De façon tout à fait intéressante, l’activité antidépressive de l’agomélatine ne repose pas uniquement sur une action chronobiotique : en fait, l’agomélatine présente une activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT_2C, et ce aux doses antidépressives. Par ailleurs, l’absence d’affinité de l’agomélatine vis-à-vis d’un large éventail de récepteurs lui confère un excellent profil de sécurité, particulièrement avantageux par rapport aux antidépresseurs déjà sur le marché (pas de désordres gastro-intestinaux ni de perturbations de la fonction sexuelle ou du sommeil). L’agomélatine inaugure donc un nouveau concept dans le traitement de la dépression.

EN :

There are now many potentials for the development of more effective, better tolerated, and more rapidly acting antidepressants acting in association and/or beyond the monoamine hypothesis. One of these possibilities is the development of antidepressant drugs with melatonin agonist property. This holds much promise since various affective disorders, including depression, are characterized by abnormal patterns of circadian rhythms. In line with this, the melatoninergic agonist properties of agomelatine, an antidepressant with proven clinical efficacy, may represent a new concept for the treatment of depression. By way of behavioral studies in rodents, it has been shown that administration of agomelatine can mimic the action of melatonin in the synchronization of circadian rhythm patterns. Interest in agomelatine has increased in recent times due to its prospective use as a novel antidepressant agent, as demonstrated in a number of animal studies using well-validated animal models of depression (including the forced swimming test, the learned helplessness, the chronic mild stress). Interestingly, the melatoninergic agonist property of agomelatine may not, alone, be sufficient to sustain its clear antidepressant-like activity. Recent results from receptor binding and in vivo studies gave support to the notion that agomelatine’s effects are also mediated via its function as a competitive antagonist at the 5-HT_2C receptor. Finally, thanks to its absence of binding with a broad range of receptors and enzymes, agomelatine is particularly safe and devoid of all the deleterious effects reported with tricyclics and SSRIs.